Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept: Eine Studie der Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche (FISiM-Luspa)

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe von malignen Erkrankungen, die durch eine verminderte Differenzierung und erhöhte Apoptose hämatopoetischer Vorläuferzellen gekennzeichnet sind, was zu einer ineffektiven Hämatopoese führt. Die Inzidenz von MDS reicht von 1,5 bis 4 Fällen pro 100.000 Personen pro Jahr. Die Prognose wird durch eine Reihe von Faktoren bestimmt, darunter Alter, zytogenetische Anomalien und Zytopenie gemäß dem Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), aber auch durch das Auftreten von molekularen Aberrationen (z. B. Genmutationen) und roten Blutkörperchen (RBC) Transfusionsabhängigkeit.

Die Behandlung von MDS variiert je nach Prognose. Patienten mit niedrigem IPSS-R-Risiko haben eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Progression zu akuter myeloischer Leukämie (AML) und die Behandlung zielt darauf ab, die Zytopenie zu kontrollieren und die Lebensqualität (QOL) zu verbessern, während Patienten mit Hochrisikoerkrankungen eine kürzere Lebenserwartung haben und Die Behandlung zielt darauf ab, den natürlichen Krankheitsverlauf zu verändern.

Anämie ist das häufigste Krankheitsmerkmal, das bei 80 % bis 85 % der Patienten mit niedrigem Risiko auftritt, von denen 40 % schließlich transfusionsabhängige Erythrozyten (TD) werden.

Neben Lenalidomid, das ausschließlich für Patienten mit Chromosom-5q-Deletion zugelassen ist, stellen Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) die erste Option für Patienten mit Niedrigrisikoerkrankungen dar. Patienten, die nicht auf ESAs ansprechen, haben sehr begrenzte Möglichkeiten und benötigen letztendlich langfristige Erythrozytentransfusionen. Chronische Transfusionen führen zu einer sekundären Eisenüberladung und wirken sich nachteilig auf die QOL des Patienten aus.

Am 26. April 2019 beantragte Celgene Europe BV über das zentralisierte Verfahren der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine Marktzulassung für Luspatercept (Handelsname Reblozyl). Luspatercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das selektiv an Liganden bindet, die zur Superfamilie der transformierenden Wachstumsfaktoren beta (TGF-beta) gehören. Luspatercept bindet an GDF11, GDF8, Aktivin B und andere Liganden. Diese Bindung führt zur Hemmung der Smad2/3-Signalgebung, die in Krankheitsmodellen mit ineffektiver Erythropoese wie MDS ungewöhnlich hoch ist, was zur Reifung und Differenzierung der Erythrozyten führt.

Die Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) durchgeführt und die positive Stellungnahme wurde am 30. April 2020 abgegeben. Die in der EU zugelassene Indikation lautet wie folgt: „Reblozyl ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit TD-Anämie aufgrund von MDS mit sehr niedrigem, niedrigem und mittlerem Risiko und Ringsideroblasten, die auf die Behandlung nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind für die Erythropoetin-basierte Therapie.

Das klinische Entwicklungsprogramm für Luspatercept bei MDS besteht aus 3 klinischen Studien, darunter die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie ACE-536-MDS-001 (MEDALIST) und 2 unterstützende Phase-2-Studien, unverblindet, einzeln -Arm-Studien (A536-03 und A536-05).

In der MEDALIST-Studie wurden erwachsene Patienten mit MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem IPSS-R-Risiko und Ringsideroblasten, die Erythrozytentransfusionen benötigten, alle 3 Wochen im Verhältnis 2:1 randomisiert zu Luspatercept (1 mg/kg) oder Placebo subkutan verabreicht.16 In beiden Behandlungsgruppen könnte bei klinischer Indikation die bestmögliche unterstützende Behandlung angewendet werden, einschließlich Erythrozytentransfusionen oder Eisenchelattherapie, jedoch unter Ausschluss von ESAs oder anderen auf MDS gerichteten Wirkstoffen. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Probanden, die über einen Zeitraum von 56 Tagen von Woche 1 bis Woche 24 unabhängig von Erythrozytentransfusionen (RBC-TI) waren.

In der MEDALIST-Studie wurden 229 Patienten mit MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem IPSS-R-Risiko und Ringsideroblasten randomisiert: 153 erhielten Luspatercept und 76 Placebo (ITT-Population). Neunundvierzig (21,4 %) Patienten brachen die Studie ab, ohne Unterschiede zwischen den Armen. Die Charakteristika der Patienten zu Studienbeginn und die vorherige Einnahme von Medikamenten waren in allen Behandlungsarmen gut ausgewogen. Der Prozentsatz der Responder (RBC-TI während 56 Tagen bis Woche 24) betrug 37,91 % gegenüber 13,16 % (p < 0,0001) bei Patienten, die Luspatercept bzw. Placebo erhielten (Tabelle 1). Als der Beurteilungszeitraum auf 84 Tage verlängert wurde, betrug der Anteil der Responder 33,33 % gegenüber 11,84 % bis Woche 48 und 28,10 % gegenüber 7,89 % bis Woche 24.

Die Sicherheitsdatenbank umfasste 571 Probanden, die Luspatercept erhielten. Die mittlere Behandlungsdauer mit Luspatercept betrug 49 Wochen (Median 45,6). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden bei 95,3 % der Patienten in der gepoolten Luspatercept-Gruppe dokumentiert, verglichen mit 91,2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. In der gepoolten Luspatercept-Gruppe waren die Inzidenzraten schwerer TEAE (23,8 % versus 15,0 %), Grad ≥ 3 TEAE (34,9 % versus 25,9 %) und TEAE, die zu einem dauerhaften Absetzen des Arzneimittels führten (8,8 % versus 3,6 %), höher. In der MDS-Kohorte waren die häufigsten TEAEs, die zum Absetzen führten, Progression zu Hochrisiko-MDS, Transformation zu AML, allgemeine körperliche Verschlechterung und Sepsis. Tödliche TEAE wurden bei 1,8 % versus 2,6 % der Patienten beobachtet, die Luspatercept versus Placebo erhielten. Die am häufigsten berichteten TEAEs (≥15 %) in der MDS-Gruppe waren Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Husten, Schwindel, Bluthochdruck, periphere Ödeme, Kopfschmerzen, virale Infektionen der oberen Atemwege und Rückenschmerzen.

Insgesamt reduzierte Luspatercept den Bedarf an Erythrozytentransfusionen bei Patienten mit MDS mit Ringsideroblasten signifikant und wies in klinischen Studien ein allgemein handhabbares Verträglichkeitsprofil auf. Somit ist Luspatercept eine neue Behandlungsoption bei Erwachsenen mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von MDS.

Obwohl Luspatercept auf der Grundlage von Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus einer großen randomisierten klinischen Studie zugelassen wurde, wissen die Autoren, dass insbesondere bei Erkrankungen des Menschen, die bei älteren Menschen auftreten, die Merkmale der in diese randomisierten Studien eingeschlossenen Personen häufig nicht die der Bevölkerung widerspiegeln, in der sie behandelt wurden eine Therapie eingesetzt werden soll. Die Einhaltung der Behandlung und Sicherheit in klinischen Studien kann sich auch von der realen Welt unterscheiden. Um den klinischen Entscheidungsprozess voranzutreiben, sollten daher Daten aus randomisierten klinischen Studien mit Beweisen integriert werden, die in einer realen Umgebung generiert wurden.

Bisher liegen keine Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept bei der Behandlung von MDS in realen Populationen vor. FiSIM (Fondazione Italiana Sindromi Mielodisplastiche) fördert eine multizentrische, retrospektive Beobachtungsstudie, um Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept in einer realen italienischen Population von erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von MDS mit sehr niedrigem und mittlerem Risiko mit Ring zu sammeln Sideroblasten, die auf eine Therapie auf Erythropoetin-Basis unzureichend angesprochen haben oder für eine Therapie auf Erythropoetin-Basis nicht geeignet sind.