Terapeutisk onkolytisk övervakning som ett verktyg för effektiv exponering för 5-FU hos patienter med lokalt avancerad, resektabel gastrisk eller gastro-esofageal Junction-cancer som behandlas med perioperativ FLOT (THOMAS FU FLOT)

Traditionell dosering av 5-FU baseras på kroppsyta och DPD-enzymaktivitet. BSA-baserad dosering är dock associerad med breda interindividuella variationer i systemisk exponering för 5-FU och även 5-FU-inducerad toxicitet. Den internationella sammanslutningen för terapeutisk läkemedelsövervakning och klinisk toxikologi (IATDMCT) anger i sin kliniska riktlinje, där alla tidigare kliniska farmakokinetiska studier av 5-FU granskats, att endast 25% av patienterna ligger inom det terapeutiska området. I de traditionella behandlingsregimerna ges en bolus på 400 mg/m2 5-FU, följt av en dos på 2400 mg/m2 som en 46-timmars infusion. Det terapeutiska området för 5-FU i dessa äldre regimer definieras av en mål-AUC på 20-30 mg*h/L. Däremot ges 5-FU i FLOT-regimen utan bolus och i en hög dos på 2600 mg/m2 som en 24-timmars infusion. Detta innebär att en jämförbar absolut dos av 5-FU ges med FLOT och de äldre regimerna, men administreringssättet och varaktigheten skiljer sig åt. Baserat på denna administrering förväntas det att FLOT-regimen kommer att resultera i en ungefär två gånger högre steady state-koncentration (Css), eftersom den ges under en ungefär två gånger kortare tidsperiod (t). Som ett resultat av dessa farmakokinetiska förutsägelser kommer exponeringen för 5-FU (AUC = Css x t) att vara jämförbar mellan dessa olika 5-FU-kurer. Därför antar vi att det terapeutiska intervallet för 5-FU i FLOT kommer att vara jämförbart med mål-AUC på 20-30 mg*h/L i de äldre regimerna. I likhet med de äldre behandlingsregimerna förväntar vi oss att en betydande del av patienterna kommer att befinna sig utanför detta terapeutiska fönster. För att testa dessa hypoteser är syftet med denna studie att fastställa populationsexponeringen för 5-FU i FLOT-behandlingsregimen och att bestämma procentandelen patienter som uppnår detta terapeutiska intervall.