Therapeutische oncolytische monitoring als hulpmiddel voor effectieve blootstelling aan 5-FU bij patiënten met lokaal gevorderde, resectabele maag- of gastro-oesofageale overgangskanker behandeld met perioperatieve FLOT (THOMAS FU FLOT)

Traditionele dosering van 5-FU is gebaseerd op lichaamsoppervlak en DPD-enzymactiviteit. Dosering op basis van BSA wordt echter in verband gebracht met grote interindividuele variaties in de systemische blootstelling aan 5-FU, en ook met 5-FU-geïnduceerde toxiciteit. De internationale vereniging voor therapeutische geneesmiddelmonitoring en klinische toxicologie (IATDMCT) stelt in hun klinische richtlijn, waarin alle eerdere klinische farmacokinetische studies van 5-FU zijn beoordeeld, dat slechts 25% van de patiënten binnen het therapeutisch bereik valt. In de traditionele behandelregimes wordt een bolus van 400 mg/m2 5-FU gegeven, gevolgd door een dosis van 2400 mg/m2 als een 46-uurs infuus. Het therapeutische bereik van 5-FU in deze oudere regimes wordt bepaald door een doel-AUC van 20-30 mg*h/L. Daarentegen wordt 5-FU in het FLOT-regime gegeven zonder bolus en in een hoge dosis van 2600 mg/m2 als een 24-uursinfuus. Dit betekent dat bij FLOT en de oudere regimes een vergelijkbare absolute dosis 5-FU wordt gegeven, maar de wijze en duur van toediening verschillen. Op basis van deze toediening wordt verwacht dat het FLOT-regime zal resulteren in een ongeveer twee keer hogere steady-state-concentratie (Css), aangezien het wordt gegeven in een ongeveer twee keer kortere tijdsperiode (t½). Als gevolg van deze farmacokinetische voorspellingen zal de blootstelling aan 5-FU (AUC = Css x t) vergelijkbaar zijn tussen deze verschillende 5-FU-regimes. Daarom veronderstellen we dat het therapeutische bereik van 5-FU in FLOT vergelijkbaar zal zijn met de doel-AUC van 20-30 mg*h/L in de oudere regimes. Net als bij de oudere behandelregimes verwachten we dat een aanzienlijk deel van de patiënten buiten dit therapeutische venster zal vallen. Om deze hypothesen te testen, is het doel van deze studie om de blootstelling van de bevolking aan 5-FU in het FLOT-behandelingsregime vast te stellen en om het percentage patiënten te bepalen dat dit therapeutische bereik bereikt.