Fas 2-prövning av neoadjuvant och adjuvant Tiragolumab Plus Atezolizumab hos patienter med nyligen diagnostiserat PD-L1 CPS positiv resektabelt steg 3-4 skivepitelcancer i munhålan (OCSCC).

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke
• Ålder 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad, nydiagnostiserad, OCSCC som är klinisk AJCC 8:e upplagan Steg 3-4 (T1-T4N1-3, T3-T4N0)
• Patienter med en historia av tidigare resekerade stadium T1N0 eller T2N0 OCSCC och ingen tidigare historia av strålbehandling mot huvud och hals är berättigade till lokalt +/- regionalt återfall om de annars uppfyller stadiets kriterier.
• Kirurgiskt resektabel OCSCC som bestäms av patientens behandlande huvud- och halskirurg. Patienter med en klinisk diagnos av cancer i munhålan som väntar på en biopsi är berättigade till samtycke för förhandsscreening.
• Mätbar sjukdom per RECIST v1.1
• PD-L1 CPS≥ 1 (bestäms av immunhistokemi med 22C3-antikroppen) som dokumenterats genom testning av ett representativt tumörvävnadsprov
• Tillgänglighet av ett representativt tumörprov för explorativ biomarkörforskning (se bilaga 12 för information om tumörprover) Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller minst 15 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna, seriella sektioner måste finnas tillgängliga för baslinjeanalys av biomarkörer tillsammans med en tillhörande patologirapport innan studieregistreringen. Om arkivtumörvävnad inte är tillgänglig eller bedöms vara olämplig för, måste tumörvävnad erhållas från en biopsi som utförs vid screening.
• ECOG-prestandastatus på 0-1

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

  • ANC 1,5 109/L (1500/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • Antal lymfocyter 0,5 109/L (500/L)
  • Trombocytantal 100 109/L (100 000/L) utan transfusion
  • Hemoglobin 90 g/L (9 g/dL) Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
  • AST, ALT och alkaliskt fosfatas (ALP) 2,5 övre normalgräns (ULN)
  • Serumbilirubin 1,5 ULN med följande undantag:

Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin 3 ULN

• Kreatininclearance 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
• Serumalbumin 25 g/L (2,5 g/dL)

• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR och aPTT 1,5 xULN

  • För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
  • Negativt HIV-test vid screening, med följande undantag: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi i ≥3 månader, har ett CD4-tal på 200/µL och har en odetekterbar virusmängd
  • Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening
  • Positivt hepatit B ytantikroppstest (HBsAb) vid screening, eller negativt HBsAb vid screening åtföljt av något av följande:
• Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb)

• Positivt totalt HBcAb-test följt av kvantitativt hepatit B-virus (HBV) DNA < 500 IE/mL HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett negativt HBsAg-test, ett negativt HBsAb-test och ett positivt totalt HBcAb-test.

  • Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV-antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.
  • Krav på preventivmedel och graviditetstest för en klinisk prövning bör omfatta alla prövningsläkemedel (IMP) samt protokollförordnade icke-undersökningsläkemedel (NIMP) såsom bakgrundsterapi, och de åtgärder som ska följas bör baseras på läkemedlet. produkt med högst risk (se protokollöversikten för definition av IMP och NIMP). Preventivmedelskrav för marknadsförda Genentech IMP eller NIMP bör baseras på rekommendationer i produktresumén (SmPC) eller, om det inte finns någon produktresumé, nationell förskrivningsinformation. Preventivmedelskrav för ej godkända Genentech IMPs eller NIMPs bör baseras på rekommendationer i Investigator Brochure (IB).
• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan:

Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, 90 dagar efter den sista dosen av tiragolimab och i 6 månader efter den sista dosen av karboplatin. eller cisplatin. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.

En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkisk, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder) . Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.

Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina anordningar och intrauterina kopparanordningar.

Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.

- För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: Med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är gravid måste män som inte är kirurgiskt sterila förbli abstinent eller använd kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på 1 % per år under behandlingsperioden, i 90 dagar (en spermiecykel) efter den sista dosen av tiragolumab och i 6 månader efter den sista dosen av karboplatin eller cisplatin. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.

Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden, i 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab och i 6 månader efter den sista dosen av karboplatin eller cisplatin för att undvika att embryot exponeras.

Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

• Positivt test för SARS-CoV-2 inom två veckor efter registreringen.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium 1,5 mmol/L, kalcium 12 mg/dL eller korrigerad serumkalcium ULN)
• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga 6 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag:

Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.

Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.

Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

• Utslagen måste täcka 10 % av kroppsytan
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider

• Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

  • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) scan Historik med strålningspneumonit i strålningsfältet tillåtet.
  • Aktiv tuberkulos
  • Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
  • Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
  • Historik av malignitet inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hud karcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium I livmodercancer.
  • Allvarlig infektion, inklusive SARS-CoV-2-infektion, inom 4 veckor före påbörjande av studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som enligt uppfattningen av utredaren, kan påverka patientsäkerheten.
  • Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före påbörjande av studiebehandling Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
  • Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
  • Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
  • Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studien, eller inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab eller 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. Patienter som behandlas med kemoterapi (d.v.s. karboplatin och cisplatin) bör inte få levande vaccin.
  • Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
  • Positivt Epstein-Barr-virus (EBV) viralt kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test vid screening Ett EBV PCR-test bör utföras som kliniskt indicerat för att screena för akut infektion eller misstänkt kronisk aktiv infektion. Patienter med positivt EBV PCR-test exkluderas.
  • Tidigare behandling för huvud- och halscancer som inkluderar inlämnad strålbehandling
  • Behandling med undersökningsterapi inom 42 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
  • Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive antiCTLA-4, anti PD-1 och anti PD-L1 terapeutiska antikroppar
  • Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
  • Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antiTNF-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, med följande undantag:

Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att huvudutredaren har erhållit bekräftelse.

Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.

Patienter kan få kortikosteroider som antiemetika under adjuvant (kemo)strålbehandling enligt standarden för vård.

• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i kemoterapiregimen patienten kan få under studien.
• Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.