Studie fáze 2 neoadjuvantního a adjuvantního tiragolumabu plus atezolizumab u pacientů s nově diagnostikovaným PD-L1 CPS pozitivním resekabilním stadiem 3-4 spinocelulárního karcinomu ústní dutiny (OCSCC).

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Věk 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený, nově diagnostikovaný OCSCC, který je klinický AJCC 8. vydání Stádium 3-4 (T1-T4N1-3, T3-T4N0)
• Pacienti s anamnézou dříve resekovaného stadia T1N0 nebo T2N0 OCSCC a bez předchozí anamnézy radioterapie hlavy a krku jsou způsobilí pro místní +/- regionální recidivu, pokud jinak splňují kritéria stadia.
• Chirurgicky resekabilní OCSCC, jak stanoví ošetřující chirurg hlavy a krku pacientů. Pacienti s klinickou diagnózou rakoviny ústní dutiny, kteří čekají na biopsii, mají nárok na souhlas s předběžným vyšetřením.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1
• PD-L1 CPS≥ 1 (stanoveno imunohistochemicky s protilátkou 22C3), jak bylo zdokumentováno testováním reprezentativního vzorku nádorové tkáně
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní výzkum biomarkerů (informace o vzorcích nádorů viz Příloha 12) Vzorek nádoru zalitý do parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (výhodně) nebo alespoň 15 sklíček obsahujících nebarvené, čerstvě řezané, sériové řezy musí být k dispozici pro základní analýzu biomarkerů spolu se související patologickou zprávou před zařazením do studie. Pokud je archivní nádorová tkáň nedostupná nebo se zjistí, že je pro ni nevhodná, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu.
• Stav výkonu ECOG 0-1

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  • ANC 1,5 109/L (1500/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet lymfocytů 0,5 109/l (500/l)
  • Počet krevních destiček 100 109/l (100 000/l) bez transfuze
  • Hemoglobin 90 g/L (9 g/dl) Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) 2,5 horní hranice normálu (ULN)
  • Sérový bilirubin 1,5 ULN s následující výjimkou:

Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin 3 ULN

• Clearance kreatininu 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Sérový albumin 25 g/L (2,5 g/dl)

• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT 1,5 x ULN

  • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
  • Negativní HIV test při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě po dobu ≥ 3 měsíců, mají počet CD4 200/µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
  • Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
  • Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený jedním z následujících:
• Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)

• Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/mL Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají negativní test na HBsAg, negativní test na HBsAb a pozitivní test na celkový HBcAb.

  • Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
  • Požadavky na antikoncepci a těhotenský test pro klinické hodnocení by měly zahrnovat všechny hodnocené léčivé přípravky (IMP) i protokolem nařízené nezkoumané léčivé přípravky (NIMP), jako je základní terapie, a opatření, která je třeba dodržovat, by měla vycházet z léčivých přípravků. produkt s nejvyšším rizikem (definice IMP a NIMP viz synopse protokolu). Požadavky na antikoncepci pro IMP nebo NIMP uváděné na trh Genentech by měly vycházet z doporučení v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) nebo, pokud SmPC neexistuje, z národních informací pro předepisování. Požadavky na antikoncepci pro neschválené IMP nebo NIMP Genentech by měly vycházet z doporučení v brožuře pro zkoušejícího (IB).
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

Ženy musí zůstat abstinující nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, 90 dnů po poslední dávce tiragolimabu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce karboplatiny nebo cisplatina. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.

Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy). . Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.

Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

- Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno níže: S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní. zůstat abstinent nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což dohromady vede k 1 % selhání za rok během léčebného období, po dobu 90 dnů (cyklus spermií) po poslední dávce tiragolumabu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce karboplatiny nebo cisplatiny. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

S těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období zůstat abstinovat nebo používat kondom po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce karboplatiny nebo cisplatiny, aby se zabránilo expozici embrya.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

• Pozitivní test na SARS-CoV-2 do dvou týdnů od přihlášení.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník 1,5 mmol/l, vápník 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník ULN)
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu , nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz Příloha 6), s následujícími výjimkami:

Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.

Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

• Vyrážka musí pokrývat 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností

• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT) Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno.
  • Aktivní tuberkulóza
  • Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
  • Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
  • Malignita v anamnéze během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomová kůže karcinom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
  • Těžká infekce, včetně infekce SARS-CoV-2, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii nebo jakoukoli aktivní infekci, která podle názoru zkoušejícího, mohlo by to ovlivnit bezpečnost pacienta.
  • Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
  • Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
  • Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
  • Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studie nebo do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu Pacienti léčení s chemoterapií (tj. karboplatinou a cisplatinou) by neměli dostávat živé vakcíny.
  • Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
  • Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu Test EBV PCR by měl být proveden podle klinické indikace pro screening akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.
  • Předchozí léčba rakoviny hlavy a krku, která zahrnuje radioterapii
  • Léčba hodnocenou terapií během 42 dnů před zahájením studijní léčby
  • Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek antiCTLA-4, anti PD-1 a anti PD-L1
  • Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
  • Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a antiTNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím.

Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.

Pacienti mohou dostávat kortikosteroidy jako antiemetika během adjuvantní (chemo)radioterapie podle standardní péče.

• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na jakoukoli složku chemoterapeutického režimu, kterou pacient může během studie dostat.
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.