Faza 2 badania neoadiuwantowego i adiuwantowego tiragolumabu plus atezolizumabu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym PD-L1 CPS z dodatnim resekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej w stadium 3-4.

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Wiek 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, nowo zdiagnozowany OCSCC, czyli kliniczny AJCC 8. edycja, etap 3-4 (T1-T4N1-3, T3-T4N0)
• Pacjenci z wcześniej wyciętym stadium T1N0 lub T2N0 OCSCC i bez wcześniejszej radioterapii głowy i szyi kwalifikują się do wznowy miejscowej +/- regionalnej, jeśli poza tym spełniają kryteria stopnia zaawansowania.
• Chirurgicznie resekcyjny OCSCC określony przez chirurga głowy i szyi leczącego pacjenta. Pacjenci z klinicznym rozpoznaniem raka jamy ustnej, oczekujący na biopsję, mogą wyrazić zgodę na wstępne badanie przesiewowe.
• Mierzalna choroba według RECIST v1.1
• PD-L1 CPS≥ 1 (określone metodą immunohistochemiczną z użyciem przeciwciała 22C3) udokumentowane badaniem reprezentatywnej próbki tkanki nowotworowej
• Dostępność reprezentatywnej próbki guza do eksploracyjnych badań biomarkerów (informacje na temat próbek guza znajdują się w Załączniku 12) Próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 15 szkiełek zawierających niezabarwione, świeżo pocięte, sekcje seryjne muszą być dostępne do analizy podstawowych biomarkerów wraz z powiązanym raportem patologicznym przed włączeniem do badania. Jeśli archiwalna tkanka nowotworowa jest niedostępna lub zostanie uznana za nieodpowiednią, tkankę nowotworową należy pobrać z biopsji wykonanej podczas badania przesiewowego.
• Stan wydajności ECOG 0-1

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • ANC 1,5 109/l (1500/l) bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów
  • Liczba limfocytów 0,5 109/l (500/l)
  • Liczba płytek krwi 100 109/l (100 000/l) bez transfuzji
  • Hemoglobina 90 g/l (9 g/dl) Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.
  • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) 2,5 górna granica normy (GGN)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy 1,5 GGN z następującym wyjątkiem:

Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy 3 GGN

• Klirens kreatyniny 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Albumina surowicy 25 g/l (2,5 g/dl)

• Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwkrzepliwych: INR i aPTT 1,5 x ULN

  • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
  • Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia antyretrowirusowego przez ≥3 miesiące, mają liczbę CD4 200/µl i niewykrywalne miano wirusa
  • Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
  • Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:
• Ujemne całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb)

• Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 IU/mL Test HBV DNA zostanie wykonany tylko u pacjentów, którzy mają ujemny wynik testu HBsAg, ujemny wynik testu HBsAb i dodatni wynik testu całkowitego HBcAb.

  • Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
  • Wymogi dotyczące antykoncepcji i testów ciążowych na potrzeby badania klinicznego powinny obejmować wszystkie badane produkty lecznicze (IMP), jak również zalecane w protokole badania produkty lecznicze (NIMP), takie jak terapia podstawowa, a środki, których należy przestrzegać, powinny opierać się na produkt o najwyższym ryzyku (zob. streszczenie protokołu, aby zapoznać się z definicją IMP i NIMP). Wymogi dotyczące antykoncepcji dla IMP lub NIMP firmy Genentech znajdujących się w obrocie powinny opierać się na zaleceniach zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) lub, jeśli ChPL nie istnieje, na krajowych informacjach dotyczących przepisywania. Wymagania dotyczące antykoncepcji dla niezatwierdzonych IMP lub NIMP firmy Genentech powinny opierać się na zaleceniach zawartych w broszurze badacza (IB).
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, jak określono poniżej:

Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolimabu i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki karboplatyny lub cisplatyna. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.

Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchii, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy). . Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.

Przykłady metod antykoncepcyjnych, których wskaźnik niepowodzenia wynosi 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

- Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę, która nie jest w ciąży, mężczyźni, którzy nie są bezpłodni chirurgicznie, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym 1% rocznie w okresie leczenia, przez 90 dni (cykl nasienia) po ostatniej dawce tiragolumabu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce karboplatyny lub cisplatyny. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

W przypadku partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia, przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tyragolumabu i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki karboplatyny lub cisplatyny, aby uniknąć narażenia zarodka.

Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

• Pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2 w ciągu dwóch tygodni od rejestracji.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego 1,5 mmol/l, stężenie wapnia 12 mg/dl lub skorygowana GGN wapnia w surowicy)
• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (zob. Dodatek 6, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności), z następującymi wyjątkami:

Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.

Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

• Wysypka musi pokrywać 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania

• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

  • Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowód czynnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej w wywiadzie. Popromienne zapalenie płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) dozwolony.
  • Aktywna gruźlica
  • Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
  • Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
  • Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, skóra inna niż czerniak rak, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
  • Ciężka infekcja, w tym infekcja SARS-CoV-2, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która w opinii badacza, może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.
  • Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania.
  • Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
  • Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
  • Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby podania takiej szczepionki w trakcie badania lub w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu Pacjenci leczeni z chemioterapią (tj. karboplatyną i cisplatyną) nie powinni otrzymywać żywych szczepionek.
  • Obecne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
  • Dodatni wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa Epsteina-Barra (EBV) na antygen kapsydu wirusa EBV podczas badania przesiewowego Test EBV PCR należy przeprowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu przesiewowego wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR są wykluczeni.
  • Wcześniejsze leczenie raka głowy i szyi, które obejmuje radioterapię polekową
  • Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 42 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami antyCTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
  • Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami antyTNF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.

Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.

Pacjenci mogą otrzymywać kortykosteroidy jako leki przeciwwymiotne podczas uzupełniającej (chemo)radioterapii zgodnie ze standardem postępowania.

• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek składnik schematu chemioterapii, który pacjent może otrzymać podczas badania.
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.