益髓生血颗粒治疗地中海贫血的研究 (thalessemia)

3. 研究计划 3.1 研究设计和计划 本研究是一项双盲、安慰剂对照、随机平行组试验。 广安门医院作为申办方并设计了临床试验方案。 中国人民解放军第303医院是合作者，患者最多。

3.2 随机方法采用随机区组设计，按α-地贫和β-地贫分层，将患者按1:1随机分配至益髓生血颗粒组或安慰剂组。

采用统计分析系统（SAS, SAS institute, Cary, NC, USA）产生001~120随机码，将120名受试者按1:1随机分为益髓生血颗粒组和安慰剂组。

3.3 盲法设计 3.3.1 研究药物和安慰剂的包装：包括医疗急救包在内的所有药物必须按照标准双盲临床试验的规定重新包装和重新分配。

3.3.2．盲法 编码数据将保存在中国中医科学院广安门医院。

当所有患者完成试验程序后，数据将被录入电子病例报告表（eCRFs）并锁定，然后盲目公开。

如果由于严重的、意外的和相关的不良事件而需要揭露，或者如果发生需要了解确切治疗的医疗紧急情况，研究者可以联系主要研究者或检查员以确定是否会打破医疗紧急情况。 必须记录并签署密码破解的日期和原因，并且必须将此信息发送给发起人和合作者。 患者应退出研究药物治疗，但应根据方案进行随访。

如果百分之二十的医疗急救信封被破坏或致盲方法被泄露，本次试验将失败。

3.4 样本量估计 总共需要 120 名患者（α-地中海贫血：80 名，β-地中海贫血：40 名），假设在整个试验中样本丢失的相对风险（不超过 20%）——应计期为3个月的治疗和至少3个月的随访。 研究药物组和安慰剂组的患者人数相等。

4.6 患者退出研究 4.6.1 研究者做出患者退出的决定。

如果患者在试验中途出现以下情况，研究者将决定退出：

1. 体温高于38.5℃的上呼吸道感染。 这种情况会导致溶血加重，血红蛋白水平下降，影响疗效评价。 患者一旦退出试验并接受其他治疗即视为无效病例。
2. 贫血并发症或生理变化使患者不适合继续本临床研究。
3. 依从性差的患者服用研究药物的比例低于 80% 或高于 120%。
4. 因医疗紧急情况而揭盲和揭穿病例。
5. 服用违禁药物。
6. 拒绝服用任何研究药物。 4.6.2 患者做出退出的决定。 根据不时修订的世界医学协会赫尔辛基宣言（1996 年版），所有患者都有权在任何时间以任何理由退出研究，而不影响他或她未来的医疗护理医生或机构，并且没有义务给出他或她这样做的理由。 在不损害患者退出试验的权利的情况下，将尽一切努力理解和照顾他们的顾虑，并尽可能避免退出。 如患者因任何原因未能完成治疗、检查或随访，则按退出研究处理。

4.6.3 不论因何原因退出的患者，其病例报告表必须保留。 最后的测试结果将作为终端结果进入全分析集。 如果在不到3个月内出现显着效果，即使提前完成试验，也将被视为显着有效病例。

4.7 终止标准 试验终止是指如果研究对患者造成严重的医疗风险，则可以随时终止研究。

1. 严重的安全隐患。
2. 临床试验方案在试验执行过程中出现重大错误或重大偏差。
3. 赞助商的要求（财务、行政等原因）

5.3 包装盒及保存 在一个大包装盒中，将有三个中等大小的包装盒，内含一名患者3个月剂量的研究药物。 研究药物根据随机码为益髓生血颗粒或安慰剂，专人保存，常温干燥环境保存。

5.4 药物分配、检查和退回 研究药物将根据随机分配到临床中心的研究药物代码运送至各临床中心，并按药物代码顺序分发给符合纳入标准的患者 3次。 《用药报告》应当及时填写，由药品监督管理部门保管。

研究人员应记录患者在访问时收到、服用和归还的研究药物数量。

5.5 药物盲法和医疗急救封套研究药物盲法由相应科室根据随机名单进行。 将为每个随机化代码准备一个包含详细药物信息的医疗急救信封，并由每个临床中心的主要研究者保存。

5.6 注意事项和禁用药物组合

1. 在本试验中，禁止使用其他治疗 β-地中海贫血的药物。
2. 因其他疾病服用其他药物的患者，应记录在CRF的“其他疾病正在使用其他药物表”项中。

6. 观察和测量 6.1 一般条件（进入试验前）

1. 记录年龄、性别、体重和身高。
2. 记录既往病史：病程、中西医诊断、地贫类型、疗程、合并症及合并用药。

6.2 安全评价指标（试验前后）

(1)体温、血压、呼吸频率、心率 (2)血、尿、便常规检查 (3)心电图 (4)肝功能(ALT) (5)肾功能(BUN、Cr) (6)记录6.3 疗效评价指标 6.3.1 主要指标

1. 临床效果：筛选访视（第1次访视）、第2次访视（4周后）、第3次访视（8周后）、第4次访视（12周后，药物治疗结束）、第5次访视（3个月后随访）药物治疗后）。
2. 中医证候改善：筛查访视（第1次访视）、第2次访视（4周后）、第3次访视（8周后）、第4次访视（12周后，药物治疗结束）、第5次访视（随访3个月）药物治疗后）。

6.3.2 二级索引

1. 验血：白细胞、血红蛋白、红细胞、网织红细胞百分比、血红蛋白电泳、胎儿Hb、HbA2、HbH、血小板。 筛选访视（访视1）、访视2（4周后）、访视3（8周后）、访视4（12周后，药物治疗结束）、访视5（药物治疗后3个月后随访） .
2. 通过超声成像测试肝斜径和脾横径（试验前后）。
3. 个体症状改善：筛查访视（访视1）、访视2（4周后）、访视3（8周后）、访视4（12周后，药物治疗结束）、访视5（随访3个月）药物治疗后）。

八、不良事件 8.1 不良事件记录 试验期间如发生不良事件，必须在《药物不良事件表》中如实记录发生时间、严重程度、持续时间、治疗措施和临床结局。

8.2 不良事件的严重程度

不良事件的严重程度应分级如下：

轻度：轻微、可耐受的不适，无需特殊处理，不影响试验和患者康复。

中度：中度难忍不适，需特殊处理，直接影响患者康复。

严重：严重不适、危及生命、死亡或残疾是可能的，需要紧急干预。

8.3 与研究药物的关系 8.3.1 鉴别标准

1. 服用研究药物的时间与疑似不良反应的发生之间是否存在合理的关系。
2. 疑似不良反应是否符合研究药物已知的不良反应。
3. 疑似不良反应是否可以解释为联合用药、患者临床情况或其他治疗的结果。
4. 疑似不良反应是否消失或通过减少研究药物剂量或停止服用而得到缓解。
5. 再次服用疑似药物时疑似不良反应是否再次发生？ 不良反应鉴定 结论 项目 1 2 3 4 5 Sure + + - + + Probable + + - + ？Undetermined + + ± ± ？Unlikely + - ± ± ？Unconcerned - - + - - 注：+ Yes, - No, ± 不确定, ？信息不可用 8.3.2 根据上表，将不良反应与研究药物的关系分为以下5种：1-肯定，2-可能，3-不确定，4-不太可能，5-不关心不良反应发生率=（ 1、2、3 类不良反应的例数）/（需鉴别是否发生不良反应的例数） 8.4 不良事件处理 8.4.1 处理原则：任何不良事件如患者投诉和实验室检查应认真对待异常并仔细分析。 应立即采取不良反应处理措施，保护患者。

8.4.2 处理程序：应在CRF中详细记录不良反应，包括复查（必要时）、持续时间、预后和缓解情况。

8.4.3 严重不良事件处理

1. 试验期间，任何严重不良事件必须报告临床中心、申办者和医学伦理委员会，并记录在《药物不良事件表》中。 CFR 上列出的所有临床中心、主要研究者和联系人也应同时获知。 此外，严重的不良反应必须在24小时内向国家食品药品监督管理局报告。
2. 措施：如果患者发生医疗紧急情况，相应的医疗紧急情况将由临床中心的主要研究者在两名见证人在场的情况下打开。 将对不良反应进行适当的管理，并应将结果告知 CRA。 研究者应在CRF中写下包括开盲原因、日期、管理和结果在内的信息并签名。

8.4.4 不良事件未缓解应随访任何不良事件，直至不良反应缓解或稳定。