MLN0002 (300 mg) 治疗克罗恩病的 III 期研究

纳入标准：

1. 研究者认为，参与者能够理解并遵守方案要求
2. 在开始任何研究程序之前，参与者或（如适用）参与者法律上可接受的代表在知情同意书上签名并注明日期
3. 同意时年龄在 15 至 80 岁（含）之间的参与者
4. 有育龄女性伴侣的未绝育男性参与者必须同意在签署知情同意书至研究药物末次给药后 6 个月期间采取充分的避孕措施
5. 有生育能力的女性参与者（即未绝育或其最后一次正常月经是在过去 2 年内）如果其男性伴侣未绝育，则必须同意在签署知情同意书后 6 个月内采取充分的避孕措施研究药物的最后一剂
6. 诊断为小肠、大肠或小肠/大肠克罗恩病 (CD) 的参与者，该诊断是根据被指定为特定疾病的难治性炎症性肠病研究组发布的克罗恩病修订诊断标准确定的日本厚生劳动省 (2012) 研究药物给药开始前至少 3 个月

7. CDAI基线得分在220分至450分（含）之间且至少满足以下条件之一的参与者：

   • 筛选试验中的 C 反应蛋白 (CRP) 高于 0.30 mg/dL
   • 在研究药物开始给药前 4 个月内在内窥镜检查或影像学检查中观察到小肠或大肠广泛区域有不规则或半圆形溃疡或多发性口疮（10 个或更多）的参与者
   • 研究药物开始给药前 4 个月内在内窥镜检查或影像学检查中观察到小肠或大肠有纵向溃疡或鹅卵石外观的参与者
8. 如果参与者符合以下任何条件；广泛或局限性结肠炎病史≥8年，年龄≥50岁，或有一级结肠癌家族史，开始时经全结肠镜检查排除结肠癌或异型增生并发症者研究药物给药的时间（或可获得同意前 1 年内进行的全结肠镜检查的结果）

9. 在给予同意之前的前 5 年内接受过至少一种以下药物，符合以下治疗失败标准的参与者

   1. 皮质类固醇

      • 反抗
      • 依赖性
      • 不容忍

   2. 免疫调节剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤）

      • 耐火
      • 不容忍

   3. 抗肿瘤坏死因子 α (TNFα) 抗体

      • 反应不充分
      • 失去反应
      • 不容忍

排除标准：

1. 有证据表明或疑似腹腔脓肿的参与者
2. 有次全或全结肠切除术史的参与者
3. 在至少 3 个位置进行过小肠切除术或被诊断为短肠综合征的参与者
4. 有回肠造口术、结肠造口术或内瘘或严重肠狭窄的参与者
5. 有那他珠单抗、依法珠单抗或利妥昔单抗治疗史的参与者
6. 在开始研究药物给药前 13 天内开始 5-氨基水杨酸口服药物或益生菌治疗、治疗克罗恩病的抗菌药物或 30 毫克/天或更少的口服皮质类固醇的参与者。 如果这些药物在研究药物给药开始前 14 天内使用过，则必须在研究药物给药开始前 13 天内改变剂量或停止使用
7. 接受过 5-氨基水杨酸或皮质类固醇灌肠剂/栓剂、静脉注射皮质类固醇或超过 30 毫克/天的口服皮质类固醇、治疗腹泻型肠易激综合征的药物或治疗克罗恩病的中草药（如, Daikenchuto) 在研究药物给药开始前 13 天内
8. 在研究药物给药开始前 27 天内接受过硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤的参与者。 但是，这不适用于在研究药物给药开始前已接受这些药物 83 天或更长时间并且在研究药物给药开始前持续稳定剂量给药 27 天或更长时间的参与者
9. 在研究药物给药开始前 27 天内接受过环孢菌素、他克莫司、托法替尼或任何研究药物治疗溃疡性结肠炎的参与者
10. 在研究药物给药开始前 27 天内接受过阿达木单抗或在研究药物给药开始前 55 天内接受过阿达木单抗以外的任何生物药物的参与者。 允许局部给药（例如用于治疗年龄相关性黄斑病的眼内植入）
11. 在研究药物给药开始前 27 天内接受过任何活疫苗接种的参与者
12. 在研究药物给药开始前 27 天内接受过肠切除术的参与者或预计在研究期间需要进行肠切除术的参与者
13. 在研究药物给药开始前 27 天内接受过白细胞单采术或粒细胞单采术的参与者
14. 在研究药物给药开始前 20 天内接受过静脉内高营养或全肠内营养的参与者或禁食的参与者
15. 在研究药物给药开始前 20 天内以 > 900 kcal/天接受肠内营养或以 <= 900 kcal/天开始肠内营养的参与者。 在研究药物给药开始前至少 21 天接受 900 kcal/天或更少肠内营养的参与者改变了这些剂量或在研究药物给药开始前 20 天内停药
16. 在研究药物首次给药前 27 天内感染过艰难梭菌、巨细胞病毒或任何其他肠道病原体的参与者
17. 有腺瘤性结肠息肉证据的参与者需要在研究药物给药开始时切除
18. 有小肠或大肠发育不良病史或并发症的参与者
19. 怀疑患有 CD 以外的肠炎的参与者
20. 筛选时乙型肝炎表面 (HBs) 抗原阳性或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的参与者。 或乙型肝炎核心 (HBc) 抗体阳性或 HBs 抗体阳性的参与者，即使 HBs 抗原阴性。 但是，这不适用于因乙型肝炎病毒 (HBV) 疫苗接种而仅 HBs 抗体阳性、HBV-DNA 阴性、HCV 抗原阴性或 HCV-RNA 阴性的参与者
21. 有结核病史或疑似结核病史证据的参与者（包括那些在筛选时发现胸部影像学检查结果表明既往结核病的参与者）。 然而，这不适用于已完成预防性异烟肼的参与者，或在研究药物首次给药前已接受预防性异烟肼超过 21 天的参与者（在后一种情况下，筛选期可延长至28 天，以确保至少 21 天的预防性异烟肼，然后允许开始研究治疗）
22. 在筛选时 T-SPOT 测试或 QuantiFERON 测试呈阳性的参与者
23. 有确定的先天性或获得性免疫缺陷综合征病史或并发症的参与者（例如，不可分类的免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒 [HIV] 感染或器官移植）
24. 研究药物首次给药前 27 天内曾受肠外感染（如肺炎、败血症、活动性肝炎或肾盂肾炎）影响的参与者
25. 有 MLN0002 治疗史的参与者
26. 在筛选时处于哺乳期或在筛选或基线时尿妊娠试验呈阳性的女性参与者
27. 心、肺、肝、肾、代谢、胃肠系统、泌尿系统、内分泌系统或血液有严重并发症者
28. 在研究药物首次给药前 27 天内有需要全身麻醉的手术史的参与者，或在研究期间有需要住院的手术时间表的参与者

29. 有并发症或恶性肿瘤病史的参与者。 但是，这不适用于以下参与者：

    • 进行过局部皮肤基底细胞癌根治性切除术或已完成根治性放疗的参与者
    • 自完成皮肤鳞状细胞癌的根治性切除术或根治性放疗后 1 年以上未复发的参与者
    • 自子宫颈上皮内癌的根治性切除术或根治性放疗完成后 3 年以上未复发的参与者对于具有相当远的恶性肿瘤病史的参与者（例如，自治疗完成后 10 年或更长时间未复发），研究者和申办者进行了讨论，以根据恶性肿瘤的类型和所应用的治疗来决定资格
30. 有中枢神经疾病病史或并发症的参与者，包括中风、多发性硬化症、脑肿瘤或神经退行性疾病。
31. 在筛选或基线时主观 PML 检查表中有任何主观症状的参与者

32. 在筛选时出现以下任何实验室异常的参与者；

    • 血红蛋白≤8克/分升
    • 白细胞≤3,000/μL
    • 淋巴细胞≤500/μL
    • 血小板≤100,000/μL或≥1,200,000/μL
    • 谷丙转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）≥3×正常值上限（ULN）
    • 碱性磷酸酶（ALP）≥3×ULN
    • 肌酐≥2×ULN
33. 在研究药物首次给药前一年内有酒精依赖或非法药物使用史或并发症的参与者
34. 有精神病史或精神病并发症的参与者可能会妨碍遵守研究程序