Studio di fase III di MLN0002 (300 mg) nel trattamento della malattia di Crohn

Criterio di inclusione:

1. Secondo l'investigatore, i partecipanti erano in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo
2. I partecipanti o, se del caso, i partecipanti rappresentanti legalmente riconosciuti firmano e datano il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio
3. Partecipanti di età compresa tra 15 e 80 anni (inclusi) al momento del consenso
4. Un partecipante maschio non sterilizzato che ha una partner femminile in età fertile deve accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione durante il periodo dalla firma del consenso informato a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
5. Una partecipante di sesso femminile in età fertile (vale a dire, non sterilizzata o le cui ultime mestruazioni regolari sono avvenute nei 2 anni precedenti) che ha un partner maschio non sterilizzato deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante il periodo dalla firma del consenso informato a 6 mesi dopo la ultima dose del farmaco oggetto dello studio
6. Partecipanti con una diagnosi di morbo di Crohn (MC) dell'intestino tenue, dell'intestino crasso o del piccolo/crasso, stabilita sulla base dei criteri diagnostici rivisti per la malattia di Crohn emessi dal gruppo di ricerca per la malattia infiammatoria intestinale intrattabile designata come malattia specificata dal Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare del Giappone (2012) almeno 3 mesi prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio

7. - Partecipanti con un punteggio CDAI al basale compreso tra 220 e 450 (compreso) e che soddisfano almeno uno dei seguenti:

   • La proteina C-reattiva (CRP) al test di screening è superiore a 0,30 mg/dL
   • - Partecipanti con ulcere irregolari o semicircolari o afte multiple (10 o più) osservate su un'area estesa dell'intestino tenue o crasso all'endoscopia o al test di imaging entro i 4 mesi prima dell'inizio della somministrazione dei farmaci in studio
   • - Partecipanti con ulcere longitudinali o aspetto a ciottoli osservati nell'intestino tenue o crasso durante l'endoscopia o il test di imaging entro 4 mesi prima dell'inizio della somministrazione dei farmaci in studio
8. Nel caso dei partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri; partecipanti con ≥ 8 anni di storia di colite estesa o limitata, partecipanti di età ≥ 50 anni o partecipanti con una storia familiare di primo grado di cancro del colon, quelli per i quali la complicazione del cancro del colon o della displasia è stata esclusa dalla colonscopia totale all'inizio della somministrazione del farmaco in studio (o sono disponibili i risultati della colonscopia totale eseguita entro 1 anno prima di dare il consenso)

9. Partecipanti che soddisfano i criteri per il fallimento del trattamento di seguito con almeno uno dei seguenti agenti ricevuti entro il precedente periodo di 5 anni prima di dare il consenso

   1. Corticosteroidi

      • Resistenza
      • Dipendenza
      • Intolleranza

   2. Immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato)

      • Refrattario
      • Intolleranza

   3. Anticorpi anti-fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα).

      • Risposta inadeguata
      • Perdita di risposta
      • Intolleranza

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti con evidenza o sospetto ascesso addominale
2. - Partecipanti con una storia di colectomia subtotale o totale
3. - Partecipanti che hanno subito una resezione dell'intestino tenue in almeno 3 sedi o hanno una diagnosi di sindrome dell'intestino corto
4. - Partecipanti con ileostomia, colostomia o fistola interna o grave stenosi intestinale
5. - Partecipanti che hanno una storia di trattamento con natalizumab, efalizumab o rituximab
6. - Partecipanti che hanno iniziato il trattamento orale con acido 5-aminosalicilico o probiotici, antimicrobici per il trattamento del morbo di Crohn o 30 mg/die o meno di corticosteroidi orali entro 13 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Se questi farmaci sono stati utilizzati entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio, il dosaggio deve essere modificato o il loro uso interrotto entro 13 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
7. Partecipanti che avevano ricevuto clisteri/supposte di acido 5-aminosalicilico o corticosteroidi, iniezioni di corticosteroidi per via endovenosa o più di 30 mg/die di corticosteroidi orali, farmaci per la sindrome dell'intestino irritabile predominante nella diarrea o fitoterapia cinese per il trattamento della malattia di Crohn (ad es. , Daikenchuto) entro 13 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
8. - Partecipanti che avevano ricevuto azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato entro 27 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Tuttavia, ciò non si applica ai partecipanti che hanno ricevuto questi farmaci per 83 o più giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio e hanno continuato la somministrazione della dose costante dei farmaci per 27 o più giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
9. - Partecipanti che avevano ricevuto ciclosporina, tacrolimus, tofacitinib o qualsiasi farmaco in studio per il trattamento della colite ulcerosa entro 27 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
10. - Partecipanti che avevano ricevuto adalimumab entro 27 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio o qualsiasi farmaco biologico diverso da adalimumab entro 55 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. È consentita la somministrazione topica (come l'impianto intraoculare per il trattamento della maculopatia legata all'età).
11. - Partecipanti che avevano ricevuto vaccinazioni vive entro 27 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
12. - Partecipanti che erano stati sottoposti a resezione intestinale entro 27 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio o quelli che prevedevano di richiedere resezione intestinale durante lo studio
13. - Partecipanti che avevano ricevuto leucocitaferesi o aferesi dei granulociti entro 27 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
14. - Partecipanti che hanno ricevuto iperalimentazione endovenosa o nutrizione enterale totale nei 20 giorni precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco in studio o partecipanti a digiuno
15. - Partecipanti che avevano ricevuto nutrizione enterale a > 900 kcal/giorno o iniziato la nutrizione enterale a <= 900 kcal/giorno entro i 20 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. - Partecipanti che hanno ricevuto 900 kcal/giorno o meno di nutrizione enterale per almeno 21 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio a cui questo dosaggio è stato modificato o i farmaci sono stati interrotti entro 20 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
16. - Partecipanti che erano stati infettati da Clostridium difficile, citomegalovirus o qualsiasi altro patogeno intestinale entro 27 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
17. - Partecipanti con evidenza di polipi adenomatosi del colon che devono essere rimossi all'inizio della somministrazione del farmaco in studio
18. Partecipanti con una storia o una complicazione di displasia dell'intestino tenue o crasso
19. - Partecipanti sospettati di avere un'enterite diversa dalla celiachia
20. - Partecipanti che erano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBs) o al virus dell'epatite C (HCV) allo screening. O partecipanti che sono positivi agli anticorpi del core dell'epatite B (HBc) o positivi agli anticorpi HBs, anche se negativi all'antigene HBs. Tuttavia, questo non si applica ai partecipanti che sono solo positivi agli anticorpi anti-HB a causa della vaccinazione contro il virus dell'epatite B (HBV), negativi all'HBV-DNA, negativi all'antigene dell'HCV o negativi all'HCV-RNA
21. - Partecipanti che avevano una prova di storia di tubercolosi o una sospetta storia di tubercolosi (compresi quelli che hanno risultati che suggeriscono una precedente tubercolosi sulla procedura di imaging del torace allo screening). Tuttavia, ciò non si applica ai partecipanti che avevano completato la profilassi con isoniazide o ai partecipanti che avevano ricevuto isoniazide profilattica per più di 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (in quest'ultimo caso, il periodo di screening può estendersi fino a 28 giorni per garantire almeno 21 giorni di profilassi con isoniazide e quindi è consentito l'inizio del trattamento in studio)
22. Partecipanti che hanno avuto test T-SPOT positivo o test QuantiFERON allo screening
23. - Partecipanti che avevano una storia o complicazione di sindrome da immunodeficienza congenita o acquisita identificata (p. es., immunodeficienza non classificabile, infezione da virus dell'immunodeficienza umana [HIV] o trapianto di organi)
24. - Partecipanti che erano stati colpiti da infezione extraintestinale (ad es. Polmonite, sepsi, epatite attiva o pielonefrite) entro 27 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
25. Partecipanti che avevano una storia di trattamento con MLN0002
26. Partecipanti di sesso femminile che stanno allattando allo screening o hanno un test di gravidanza sulle urine positivo allo screening o al basale
27. Partecipanti che hanno avuto gravi complicanze a carico di cuore, polmone, fegato, rene, metabolismo, sistema gastrointestinale, sistema urinario, sistema endocrino o sangue
28. - Partecipanti che avevano una storia di intervento chirurgico che richiedeva anestesia generale entro 27 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o con un programma di intervento chirurgico che richiedeva il ricovero durante il periodo di studio

29. Partecipanti che avevano una complicazione o una storia di malignità. Tuttavia, questo non si applica ai seguenti partecipanti:

    • - Partecipanti che hanno subito una resezione curativa del carcinoma basocellulare cutaneo localizzato o che hanno completato la radioterapia curativa
    • - Partecipanti che non hanno avuto recidive per più di 1 anno dal completamento di una resezione curativa o di una radioterapia curativa per carcinoma a cellule squamose della pelle
    • - Partecipanti che non hanno avuto recidive per più di 3 anni dal completamento di una resezione curativa o di una radioterapia curativa per il carcinoma intraepiteliale della cervice uterina lo sperimentatore e lo sponsor hanno avuto una discussione per decidere l'ammissibilità sulla base del tipo di neoplasia e del trattamento applicato
30. Partecipanti che avevano una storia o una complicazione del disturbo nervoso centrale, inclusi ictus, sclerosi multipla, tumore al cervello o malattia neurodegenerativa.
31. - Partecipanti che presentavano sintomi soggettivi nella lista di controllo PML soggettiva allo screening o al basale

32. Partecipanti che presentavano una delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening;

    • Emoglobina ≤8 g/dL
    • Globuli bianchi ≤3.000/μL
    • Linfociti ≤500/μL
    • Piastrine ≤100.000/μL o ≥1.200.000/μL
    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 × limite superiore della norma (ULN)
    • Fosfatasi alcalina (ALP) ≥3 × ULN
    • Creatinina ≥2×ULN
33. - Partecipanti che avevano una storia o una complicazione di dipendenza da alcol o uso di droghe illecite entro un anno prima della prima dose del farmaco in studio
34. - Partecipanti che avevano una storia o una complicazione del disturbo psicotico che potrebbe ostacolare il rispetto delle procedure dello studio