Phase-III-Studie mit MLN0002 (300 mg) zur Behandlung von Morbus Crohn

Einschlusskriterien:

1. Nach Ansicht des Prüfarztes waren die Teilnehmer in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten
2. Die Teilnehmer oder ggf. rechtlich zulässige Vertreter der Teilnehmer unterzeichnen und datieren die Einverständniserklärung vor Beginn eines Studienverfahrens
3. Teilnehmer im Alter von 15 bis 80 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligung
4. Ein nicht sterilisierter männlicher Teilnehmer, der eine Partnerin im gebärfähigen Alter hat, muss zustimmen, im Zeitraum von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
5. Eine Teilnehmerin im gebärfähigen Alter (d. h. nicht sterilisiert oder deren letzte regelmäßige Menstruation innerhalb der letzten 2 Jahre stattgefunden hat), die einen nicht sterilisierten männlichen Partner hat, muss zustimmen, im Zeitraum von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate danach eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden letzte Dosis des Studienmedikaments
6. Teilnehmer mit einer Diagnose von Dünndarm-, Dickdarm- oder Dünn-/Großdarm-Morbus Crohn (CD), die auf der Grundlage der überarbeiteten Diagnosekriterien für Morbus Crohn erstellt wurde, die von der Research Group for Intractable Inflammatory Bowel Disease herausgegeben und von der als spezifizierte Krankheit ausgewiesen wurden Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales Japans (2012) mindestens 3 Monate vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments

7. Teilnehmer mit einem CDAI-Ausgangswert von 220 bis 450 (einschließlich) und mindestens einer der folgenden Voraussetzungen:

   • C-reaktives Protein (CRP) liegt beim Screening-Test über 0,30 mg/dl
   • Teilnehmer mit unregelmäßigen oder halbkreisförmigen Geschwüren oder mehreren Aphthen (10 oder mehr), die innerhalb von 4 Monaten vor Beginn der Verabreichung der Studienmedikamente mittels Endoskopie oder bildgebender Untersuchung in einem ausgedehnten Bereich des Dünn- oder Dickdarms beobachtet wurden
   • Teilnehmer mit longitudinalen Geschwüren oder Kopfsteinpflaster im Dünn- oder Dickdarm, die innerhalb von 4 Monaten vor Beginn der Verabreichung der Studienmedikamente mittels Endoskopie oder bildgebender Untersuchung beobachtet wurden
8. Bei Teilnehmern, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: Teilnehmer mit ≥ 8-jähriger Vorgeschichte einer ausgedehnten oder begrenzten Kolitis, Teilnehmer im Alter ≥ 50 Jahre oder Teilnehmer mit einer Familienanamnese ersten Grades an Dickdarmkrebs, diejenigen, bei denen die Komplikation von Dickdarmkrebs oder Dysplasie zu Beginn durch eine vollständige Koloskopie ausgeschlossen wurde der Verabreichung des Studienmedikaments (oder die Ergebnisse einer Gesamtkoloskopie, die innerhalb eines Jahres vor Erteilung der Einwilligung durchgeführt wurde, liegen vor)

9. Teilnehmer, die die unten aufgeführten Kriterien für ein Versagen der Behandlung mit mindestens einem der folgenden Wirkstoffe erfüllen, die sie innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Einwilligung erhalten haben

   1. Kortikosteroide

      • Widerstand
      • Abhängigkeit
      • Intoleranz

   2. Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat)

      • Feuerfest
      • Intoleranz

   3. Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNFα)-Antikörper

      • Unzureichende Reaktion
      • Verlust der Reaktion
      • Intoleranz

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit Anzeichen oder Verdacht auf einen Bauchabszess
2. Teilnehmer mit einer Zwischentotal- oder Totalkolektomie in der Vorgeschichte
3. Teilnehmer, bei denen an mindestens drei Stellen eine Dünndarmresektion durchgeführt wurde oder bei denen ein Kurzdarmsyndrom diagnostiziert wurde
4. Teilnehmer mit Ileostomie, Kolostomie oder innerer Fistel oder schwerer Darmstenose
5. Teilnehmer mit einer Behandlungsgeschichte mit Natalizumab, Efalizumab oder Rituximab
6. Teilnehmer, die innerhalb von 13 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung mit oralen 5-Aminosalicylsäure-Medikamenten oder Probiotika, antimikrobiellen Mitteln zur Behandlung von Morbus Crohn oder 30 mg/Tag oder weniger oralen Kortikosteroiden begonnen haben. Wenn diese Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung eingenommen wurden, muss die Dosierung innerhalb von 13 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung geändert oder ihre Verwendung abgebrochen worden sein
7. Teilnehmer, die Einläufe/Zäpfchen mit 5-Aminosalicylsäure oder Kortikosteroiden, intravenöse Kortikosteroid-Injektionen oder mehr als 30 mg/Tag orale Kortikosteroide, Medikamente gegen das durchfallbedingte Reizdarmsyndrom oder chinesische Kräutermedizin zur Behandlung von Morbus Crohn (z. B. , Daikenchuto) innerhalb von 13 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments
8. Teilnehmer, die innerhalb von 27 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat erhalten hatten. Dies gilt jedoch nicht für Teilnehmer, die diese Arzneimittel 83 oder mehr Tage vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung erhalten haben und die Verabreichung der Arzneimittel in gleichmäßiger Dosis 27 oder mehr Tage vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung fortgesetzt haben
9. Teilnehmer, die innerhalb von 27 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments Cyclosporin, Tacrolimus, Tofacitinib oder andere Studienmedikamente zur Behandlung von Colitis ulcerosa erhalten hatten
10. Teilnehmer, die innerhalb von 27 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments Adalimumab oder innerhalb von 55 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments andere biologische Arzneimittel als Adalimumab erhalten hatten. Eine topische Verabreichung (z. B. intraokulare Implantation zur Behandlung altersbedingter Makulopathie) ist zulässig
11. Teilnehmer, die innerhalb von 27 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung Lebendimpfungen erhalten hatten
12. Teilnehmer, die sich innerhalb von 27 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung einer Darmresektion unterzogen hatten oder bei denen während der Studie eine Darmresektion erwartet wurde
13. Teilnehmer, die innerhalb von 27 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung eine Leukozytapherese oder Granulozytenapherese erhalten hatten
14. Teilnehmer, die innerhalb der 20 Tage vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments eine intravenöse Hyperalimentation oder eine vollständige enterale Ernährung erhalten hatten, oder Teilnehmer, die nüchtern sind
15. Teilnehmer, die innerhalb der 20 Tage vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments eine enterale Ernährung mit > 900 kcal/Tag erhalten oder mit einer enteralen Ernährung mit <= 900 kcal/Tag begonnen hatten. Teilnehmer, die mindestens 21 Tage vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung 900 kcal/Tag oder weniger enterale Ernährung erhielten und bei denen diese Dosierung geändert wurde oder die Medikamente innerhalb von 20 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung abgesetzt wurden
16. Teilnehmer, die innerhalb von 27 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Clostridium difficile, dem Cytomegalievirus oder einem anderen Darmpathogen infiziert waren
17. Teilnehmer mit Anzeichen von adenomatösen Dickdarmpolypen, die zu Beginn der Studienmedikamentenverabreichung entfernt werden müssen
18. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte oder einer Komplikation einer Dysplasie des Dünn- oder Dickdarms
19. Teilnehmer, bei denen der Verdacht auf eine andere Enteritis als Zöliakie bestand
20. Teilnehmer, die beim Screening positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv waren. Oder Teilnehmer, die Hepatitis-B-Core (HBc)-Antikörper-positiv oder HBs-Antikörper-positiv sind, obwohl sie HBs-Antigen-negativ sind. Dies gilt jedoch nicht für Teilnehmer, die aufgrund einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Impfung nur HBs-Antikörper-positiv, HBV-DNA-negativ, HCV-Antigen-negativ oder HCV-RNA-negativ sind
21. Teilnehmer, die Hinweise auf eine Tuberkulose-Anamnese oder einen Tuberkulose-Verdacht hatten (einschließlich derjenigen, bei denen bei der Brustbildgebung beim Screening Befunde vorliegen, die auf eine frühere Tuberkulose hindeuten). Dies gilt jedoch nicht für Teilnehmer, die die Isoniazid-Prophylaxe abgeschlossen hatten, oder für Teilnehmer, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mehr als 21 Tage lang prophylaktisches Isoniazid erhalten hatten (im letzteren Fall kann sich der Screening-Zeitraum auf bis zu verlängern). 28 Tage, um eine mindestens 21-tägige Isoniazid-Prophylaxe sicherzustellen, und dann darf die Studienbehandlung beginnen)
22. Teilnehmer, die beim Screening einen positiven T-SPOT-Test oder QuantiFERON-Test hatten
23. Teilnehmer, bei denen in der Vorgeschichte oder als Komplikation ein identifiziertes angeborenes oder erworbenes Immundefizienzsyndrom auftrat (z. B. nicht klassifizierbare Immundefizienz, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus [HIV] oder Organtransplantation)
24. Teilnehmer, die innerhalb von 27 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments von einer extraintestinalen Infektion (z. B. Lungenentzündung, Sepsis, aktive Hepatitis oder Pyelonephritis) betroffen waren
25. Teilnehmer, die eine Behandlungsgeschichte mit MLN0002 hatten
26. Weibliche Teilnehmer, die beim Screening stillen oder entweder beim Screening oder zu Studienbeginn einen positiven Urin-Schwangerschaftstest haben
27. Teilnehmer, die schwerwiegende Komplikationen im Herzen, in der Lunge, in der Leber, in den Nieren, im Stoffwechsel, im Magen-Darm-System, im Harnsystem, im endokrinen System oder im Blut hatten
28. Teilnehmer, bei denen innerhalb von 27 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments in der Vergangenheit eine Operation durchgeführt wurde, die eine Vollnarkose erforderte, oder bei denen während des Studienzeitraums eine Operation geplant war, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte

29. Teilnehmer, die eine Komplikation oder eine bösartige Vorgeschichte hatten. Dies gilt jedoch nicht für folgende Teilnehmer:

    • Teilnehmer, die eine kurative Resektion eines lokalisierten Basalzellkarzinoms der Haut hatten oder eine kurative Strahlentherapie abgeschlossen haben
    • Teilnehmer, bei denen seit Abschluss einer kurativen Resektion oder kurativen Strahlentherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Haut seit mehr als einem Jahr kein Rezidiv aufgetreten war
    • Teilnehmer, bei denen es seit mehr als 3 Jahren seit Abschluss einer kurativen Resektion oder kurativen Strahlentherapie bei intraepithelialem Karzinom des Gebärmutterhalses zu keinem Rezidiv gekommen war. Bei Teilnehmern, bei denen eine bösartige Vorgeschichte schon weit zurückliegt (z. B. 10 Jahre oder länger ohne Rezidiv seit Abschluss der Behandlung), Der Prüfer und der Sponsor führten eine Diskussion, um auf der Grundlage der Art der Malignität und der angewandten Behandlung über die Eignung zu entscheiden
30. Teilnehmer, die eine Vorgeschichte oder eine Komplikation einer zentralnervösen Störung hatten, einschließlich Schlaganfall, Multipler Sklerose, Hirntumor oder neurodegenerativer Erkrankung.
31. Teilnehmer, bei denen beim Screening oder bei Studienbeginn die in der subjektiven PML-Checkliste aufgeführten subjektiven Symptome auftraten

32. Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Laboranomalien aufwiesen;

    • Hämoglobin ≤8 g/dl
    • Weiße Blutkörperchen ≤3.000/μL
    • Lymphozyten ≤500/μL
    • Blutplättchen ≤100.000/μL oder ≥1.200.000/μL
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥3×Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Alkalische Phosphatase (ALP) ≥3×ULN
    • Kreatinin ≥2×ULN
33. Teilnehmer, bei denen innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Vorgeschichte oder eine Komplikation von Alkoholabhängigkeit oder illegalem Drogenkonsum aufgetreten ist
34. Teilnehmer, bei denen in der Vorgeschichte eine psychotische Störung oder eine Komplikation einer psychotischen Störung aufgetreten ist, die die Einhaltung der Studienabläufe behindern könnte