Fase III undersøgelse af MLN0002 (300 mg) i behandling af Crohns sygdom

Inklusionskriterier:

1. Efter investigatorens mening var deltagerne i stand til at forstå og overholde protokolkravene
2. Deltagere eller, når det er relevant, deltagere juridisk acceptabel repræsentant underskriver og daterer den informerede samtykkeformular før påbegyndelse af undersøgelsesprocedurer
3. Deltagere i alderen 15 til 80 år (inklusive) på tidspunktet for samtykke
4. En ikke-steriliseret mandlig deltager, som har en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge passende prævention i perioden fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
5. En kvindelig deltager i den fødedygtige alder (dvs. ikke-steriliseret eller hvis sidste regelmæssige menstruation var inden for de foregående 2 år), som har en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge passende prævention i perioden fra underskrivelsen af ​​informeret samtykke til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
6. Deltagere med en diagnose af tyndtarms-, tyktarms- eller tyndtarms-/tyktarms-Crohns sygdom (CD) etableret baseret på de reviderede diagnostiske kriterier for Crohns sygdom udstedt af Research Group for Intractable Inflammatory Bowel Disease, der er udpeget som specificeret sygdom af Ministeriet for sundhed, arbejde og velfærd i Japan (2012) mindst 3 måneder før påbegyndelse af administration af studielægemidlet

7. Deltagere med baseline CDAI-score på 220 til 450 (inklusive) og opfylder mindst et af følgende:

   • C-reaktivt protein (CRP) ved screeningstest er over 0,30 mg/dL
   • Deltagere med uregelmæssige eller halvcirkulære sår eller multiple aphthae (10 eller flere) observeret over et omfattende område af tynd- eller tyktarmen på endoskopi eller billeddiagnostik inden for de 4 måneder før starten af ​​administrationen af ​​undersøgelseslægemidler
   • Deltagere med longitudinelle sår eller brostensudseende observeret i tynd- eller tyktarmen ved endoskopi eller billeddiagnostik inden for 4 måneder før påbegyndelse af administration af undersøgelseslægemidler
8. I tilfælde af deltagere, der opfylder et af følgende kriterier; deltagere med ≥ 8 års historie med omfattende eller begrænset colitis, deltagere i alderen ≥ 50 år eller deltagere med en førstegrads familiehistorie med tyktarmskræft, dem, som komplikationen til tyktarmskræft eller dysplasi blev udelukket ved total koloskopi ved starten af administration af studiemedicin (eller resultaterne fra total koloskopi udført inden for 1 år før samtykke er tilgængelige)

9. Deltagere, der opfylder kriterierne for behandlingssvigt nedenfor med mindst én af følgende midler modtaget inden for den foregående 5-årige periode, før de gav samtykke

   1. Kortikosteroider

      • Modstand
      • Afhængighed
      • Intolerance

   2. Immunmodulatorer (azathioprin, 6-mercaptopurin eller methotrexat)

      • Ildfast
      • Intolerance

   3. Anti-tumor nekrose faktor alfa (TNFα) antistoffer

      • Utilstrækkelig respons
      • Tab af respons
      • Intolerance

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med tegn på eller mistanke om abdominal byld
2. Deltagere med en historie med subtotal eller total kolektomi
3. Deltagere, der har fået foretaget en resektion af tyndtarmen på mindst 3 steder eller har en diagnose af korttarmssyndrom
4. Deltagere med ileostomi, kolostomi eller intern fistel eller svær tarmstenose
5. Deltagere, der har en behandlingshistorie med natalizumab, efalizumab eller rituximab
6. Deltagere, der påbegyndte behandling med 5-aminosalicylsyre oralt lægemiddel eller probiotika, antimikrobielle stoffer til behandling af Crohns sygdom eller 30 mg/dag eller mindre af orale kortikosteroider inden for 13 dage før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Hvis disse lægemidler blev brugt inden for 14 dage før påbegyndelse af indgivelse af forsøgslægemiddel, skal dosis være blevet ændret eller deres brug ophørt inden for 13 dage før påbegyndelse af indgivelse af forsøgslægemiddel.
7. Deltagere, der havde fået 5-aminosalicylsyre eller kortikosteroid lavementer/stikpiller, intravenøse kortikosteroidinjektioner eller mere end 30 mg/dag orale kortikosteroider, medicin mod diarré-dominerende irritabel tyktarm eller kinesisk urtemedicin til behandling af Crohns sygdom (f. , Daikenchuto) inden for 13 dage før påbegyndelse af administration af studielægemidlet
8. Deltagere, der havde modtaget azathioprin, 6-mercaptopurin eller methotrexat inden for 27 dage før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Dette gælder dog ikke for deltagere, der har modtaget disse lægemidler i 83 eller flere dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemiddeladministrationen og fortsatte den stabile dosisadministration af lægemidlerne i 27 eller flere dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemiddeladministrationen
9. Deltagere, der havde modtaget cyclosporin, tacrolimus, tofacitinib eller et hvilket som helst forsøgslægemiddel til behandling af colitis ulcerosa inden for 27 dage før påbegyndelse af administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet
10. Deltagere, der havde modtaget adalimumab inden for 27 dage før påbegyndelse af administration af studielægemidlet eller andre biologiske lægemidler end adalimumab inden for 55 dage før påbegyndelse af administration af forsøgslægemiddel. Topisk administration (såsom intraokulær implantation til behandling af aldersrelateret makulopacy) er tilladt
11. Deltagere, der havde modtaget levende vaccinationer inden for 27 dage før påbegyndelse af administration af studielægemidlet
12. Deltagere, der havde gennemgået tarmresektion inden for 27 dage før påbegyndelse af studiets lægemiddeladministration eller dem, der forventes at kræve tarmresektion under undersøgelsen
13. Deltagere, der havde modtaget leukocytaferese eller granulocytaferese inden for 27 dage før påbegyndelse af studiets lægemiddeladministration
14. Deltagere, der havde modtaget intravenøs hyperalimentation eller total enteral ernæring inden for de 20 dage før påbegyndelse af studiets lægemiddeladministration eller deltagere, der faster
15. Deltagere, der havde modtaget enteral ernæring på > 900 kcal/dag eller startede enteral ernæring med <= 900 kcal/dag inden for de 20 dage før påbegyndelse af studiets lægemiddeladministration. Deltagere, der fik 900 kcal/dag eller mindre enteral ernæring i mindst 21 dage før påbegyndelse af indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet, og disse dosis blev ændret, eller medicinen blev seponeret inden for 20 dage før påbegyndelse af indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet.
16. Deltagere, der var blevet inficeret med Clostridium difficile, cytomegalovirus eller ethvert andet tarmpatogen inden for 27 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
17. Deltagere med tegn på adenomatøse tyktarmspolypper, der skal fjernes ved starten af ​​studiets lægemiddeladministration
18. Deltagere med en historie eller en komplikation af dysplasi i tynd- eller tyktarmen
19. Deltagere, der var mistænkt for at have anden enteritis end CD
20. Deltagere, der var hepatitis B overflade (HBs) antigen-positive eller hepatitis C virus (HCV) antistof-positive ved screeningen. Eller deltagere, der er hepatitis B kerne (HBc) antistofpositive eller HBs antistof positive, selvom HBs antigen-negative. Dette gælder dog ikke deltagere, som kun er HBs-antistof-positive på grund af hepatitis B-virus (HBV)-vaccination, HBV-DNA-negative, HCV-antigen-negative eller HCV-RNA-negative
21. Deltagere, der havde en evidens for tuberkulose i anamnesen eller en mistanke om tuberkulose i anamnesen (inklusive dem, der har fundet resultater, der tyder på tidligere tuberkulose ved billeddiagnostik af brystet ved screeningen). Dette gælder dog ikke for deltagere, der havde afsluttet profylaktisk isoniazid, eller deltagere, der havde fået profylaktisk isoniazid i mere end 21 dage før første dosis af studielægemidlet (i sidstnævnte tilfælde må screeningsperioden strække sig op til kl. 28 dage for at sikre mindst 21 dages profylaktisk isoniazid og derefter får undersøgelsesbehandlingen lov til at starte)
22. Deltagere, der havde positiv T-SPOT-test eller QuantiFERON-test ved screeningen
23. Deltagere, der havde en historie eller komplikation af identificeret medfødt eller erhvervet immundefektsyndrom (f.eks. ikke-klassificerbar immundefekt, human immundefektvirus [HIV]-infektion eller organtransplantation)
24. Deltagere, der var blevet ramt af ekstraintestinal infektion (f.eks. lungebetændelse, sepsis, aktiv hepatitis eller pyelonefritis) inden for 27 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
25. Deltagere, der havde en behandlingshistorie med MLN0002
26. Kvindelige deltagere, der ammer ved screeningen eller har positiv uringraviditetstest enten ved screeningen eller baseline
27. Deltagere, der havde alvorlige komplikationer i hjerte, lunge, lever, nyre, stofskifte, mave-tarmsystem, urinveje, endokrine system eller blod
28. Deltagere, der havde en historie med en operation, der krævede generel anæstesi inden for 27 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller med en tidsplan for en operation, der krævede hospitalsindlæggelse i undersøgelsesperioden

29. Deltagere, der havde en komplikation eller en historie med malignitet. Dette gælder dog ikke for følgende deltagere:

    • Deltagere, der havde en kurativ resektion af lokaliseret hudbasalcellekarcinom eller har afsluttet kurativ strålebehandling
    • Deltagere, der ikke havde oplevet recidiv i mere end 1 år efter afslutningen af ​​en kurativ resektion eller kurativ strålebehandling for pladecellekræft i huden
    • Deltagere, der ikke havde oplevet recidiv i mere end 3 år siden afslutningen af ​​en kurativ resektion eller kurativ strålebehandling for intraepitelialt karcinom i livmoderhalsen For deltagere, som havde en væsentlig fjern historie med malignitet (f.eks. 10 år eller længere uden tilbagevenden siden behandlingens afslutning), investigatoren og sponsoren havde en diskussion for at beslutte berettigelse på grundlag af type malignitet og anvendt behandling
30. Deltagere, der havde en historie eller en komplikation af centralnervelidelsen, herunder slagtilfælde, multipel sklerose, hjernetumor eller neurodegenerativ sygdom.
31. Deltagere, der havde subjektive symptomer i den subjektive PML-tjekliste ved screeningen eller baseline

32. Deltagere, der havde nogen af ​​følgende laboratorieabnormiteter ved screeningen;

    • Hæmoglobin ≤8 g/dL
    • Hvide blodlegemer ≤3.000/μL
    • Lymfocytter ≤500/μL
    • Blodplader ≤100.000/μL eller ≥1.200.000/μL
    • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≥3×øvre grænse for normal (ULN)
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≥3×ULN
    • Kreatinin ≥2×ULN
33. Deltagere, der havde en historie eller en komplikation af alkoholafhængighed eller ulovligt stofbrug inden for et år før den første dosis af undersøgelsesstoffet
34. Deltagere, som havde en historie eller en komplikation af psykotisk lidelse, der kunne hindre overholdelse af undersøgelsesprocedurerne