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TAK-228 联合 TAK-117 在患有晚期非血液系统恶性肿瘤的成人参与者中的安全性和药代动力学研究

2019年10月7日 更新者：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

MLN0128（一种口服 mTORC1/2 抑制剂）联合 MLN1117（一种口服 PI3Kα 抑制剂）治疗晚期非血液系统恶性肿瘤成人患者的多中心、开放标签、1b 期研究

本研究的目的是评估口服 TAK-228+TAK-117 的安全性并确定剂量限制性毒性 (DLT)、最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和给药方案. 它还评估了 TAK-228+TAK-117 在晚期非血液系统恶性肿瘤参与者中的单剂量和多剂量血浆药代动力学 (PK)。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

本研究中测试的药物是 TAK-228。 对 TAK-228 进行了测试，以评估 TAK-228 联合 TAK-117 对患有晚期非血液系统恶性肿瘤的成年参与者给药时的安全性、药代动力学和疗效。

该研究招募了 101 名患者。 该研究包括 2 个阶段：升级阶段和扩展阶段。 升级阶段的参与者被分配到以下治疗组：

  • 剂量递增治疗组 A：TAK-228 2 或 4 毫克胶囊
  • 剂量递增治疗组 B：TAK-228 3、4、6 或 8 毫克胶囊
  • 剂量递增治疗组 C：TAK-228 3 mg 胶囊

升级阶段完成后，选择 1 种联合治疗方案，以进一步表征扩展阶段的安全性、耐受性、药代动力学和药物相互作用。 在治疗期间，两个阶段的参与者都接受了预先指定剂量的 TAK-228 和 TAK-117 胶囊，重复 28 天。

这项多中心试验在美国、英国和西班牙进行。 参与这项研究的总时间约为 68 周。 参与者多次到诊所就诊，并在最后一次研究药物给药后 30 天后进行最后一次就诊。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

101

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国
    • Texas
      • San Antonio、Texas、美国
  • 英国
      • Sutton、英国
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 18 岁或以上的男性或女性参与者
  • 参与者必须有实体瘤恶性肿瘤的诊断和疾病进展记录，不包括原发性脑肿瘤，标准、治愈或延长生命的治疗不存在或不再有效
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1
  • 筛查前绝经至少 1 年的女性参与者。 对于有生育能力的女性同意采用 2 种有效的避孕方法或同意实行真正的禁欲
  • 男性参与者必须同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 30 天内采取有效的屏障避孕措施或实行真正的禁欲
  • 自愿书面同意
  • 合适的静脉通路
  • 参与者必须有一块库存肿瘤组织和/或新鲜肿瘤组织或至少 10 张未染色的载玻片可用于发送到中心实验室
  • 方案中指定的临床实验室值
  • 参与者必须有放射学或临床可评估的肿瘤

排除标准：

  • 处于哺乳期和哺乳期或在筛选期间血清妊娠试验呈阳性或在研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验呈阳性的女性参与者
  • 研究者认为可能会干扰治疗完成的任何严重的医学或精神疾病
  • 在研究药物首次给药前 30 天内使用任何研究药物进行治疗
  • 既往接受过 TAK-117 和/或 TAK-228 治疗；既往使用双重 mTORC1/2 或双重 PI3K-mTOR 抑制剂治疗
  • 未能从先前抗癌疗法的可逆效应中恢复过来
  • 在首次服用研究药物前 7 天内接受过全身性皮质类固醇（允许使用吸入器）
  • 可能干扰研究药物的口服吸收或耐受性的已知胃肠道 (GI) 疾病或胃肠道手术
  • 糖尿病的诊断
  • 其他有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性感染
  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
  • 方案中定义的心血管疾病
  • 筛选前 1 年内需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重不受控制的心律失常（包括心房扑动/颤动）
  • 在首次给药后 7 天内服用质子泵抑制剂或在试验期间需要质子泵抑制剂治疗或在首次给药后 24 小时内服用组胺 2 (H2) 受体拮抗剂的参与者
  • 如果满足所有其他纳入/排除标准，则允许先前接受过 PI3K 抑制剂或 rapalogs 治疗的参与者参加研究
  • 原发性脑肿瘤或有症状的脑转移的诊断。 患有脑转移的参与者必须没有神经功能障碍，否则会混淆神经系统和其他不良事件 (AE) 的评估

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：剂量递增治疗组 A
TAK-228 2 或 4 mg，胶囊（研磨或未研磨），口服，每天一次（QD），以及 TAK-117 100、200 或 300 mg，胶囊，口服，每周周一、周三和周五一次（ MWF QW) 长达 13 个周期（每个周期为 28 天），长达约 52 周。
药品：TAK-228
TAK-228胶囊
其他名称：
  • MLN0128、INK128 或 Sapanisertib
药品：TAK-117
TAK-117胶囊
其他名称：
  • MLN1117
实验性的：剂量递增治疗组 B
TAK-228 3、4、6 或 8 毫克胶囊（研磨或未研磨），口服，每周一、周二和周三一次（MTuW QW），以及 TAK-117 100 或 200 毫克胶囊，口服，一次MTuW QW 长达 9 个周期（每个周期为 28 天），长达约 38.7 周。
药品：TAK-228
TAK-228胶囊
其他名称：
  • MLN0128、INK128 或 Sapanisertib
药品：TAK-117
TAK-117胶囊
其他名称：
  • MLN1117
实验性的：剂量递增治疗组 C
TAK-228 3 mg，胶囊（研磨或未研磨），口服，一次在 MTuW QW 上，和 TAK-117 300 或 400 mg，胶囊，口服，一次在 MTuW QW 上，最多 17 个周期（每个周期为 28 天），长达约 64.3 周。
药品：TAK-228
TAK-228胶囊
其他名称：
  • MLN0128、INK128 或 Sapanisertib
药品：TAK-117
TAK-117胶囊
其他名称：
  • MLN1117
实验性的：药物相互作用 (DDI) 扩展队列
TAK-228 4 mg，胶囊（研磨），口服，一次在 MTuW QW 上，除了第 1 周期的第 15、16 和 17 天，以及 TAK-117 200 mg，胶囊，口服，一次在 MTuW QW 上，除了第 1、2 天和第 1 周期的 3 个，最多 8 个周期（每个周期为 28 天），最多约 31.4 周。
药品：TAK-228
TAK-228胶囊
其他名称：
  • MLN0128、INK128 或 Sapanisertib
药品：TAK-117
TAK-117胶囊
其他名称：
  • MLN1117

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
经历至少一次或多次治疗紧急不良事件 (TEAE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：从基线到最后一次服用研究药物后 30 天（最多约 68 周）
不良事件 (AE) 定义为临床研究参与者服用药物时发生的任何不良医学事件；它不一定与这种治疗有因果关系。 TEAE 被定义为在接受研究药物后发生的不良事件。 SAE 是任何不利的医疗事件或影响，在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致持续或严重的残疾/无能力、是先天性异常/出生缺陷或在医学上是由于上述标准以外的其他原因而变得重要。
从基线到最后一次服用研究药物后 30 天（最多约 68 周）
Tmax：在剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-228 后达到最大观察血浆浓度的时间
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
Cmax：在剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-228 后观察到的最大血浆浓度
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
AUClast：剂量递增队列中 TAK-228 单剂量和多剂量后从时间 0 到最后观察到的可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-228 后的终末期消除半衰期 (T1/2)
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
CL/F：血管外给药后的表观清除率，使用剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-228 后最后可量化浓度的观察值计算
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
RAC：剂量递增队列中 TAK-228 的蓄积率
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
累积比率基于第 1 周期第 24 天和第 1 周期第 1 天之间的 AUC(0-24)（例如 AUC(0-24) [第 1 周期第 24 天]/AUC(0-24) [第 1 周期第 1 天]。
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
在剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-228 后 TAK-228 的峰谷比
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
Tmax：在剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-117 后达到最大血浆浓度 (Cmax) 的时间
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
Cmax：在剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-117 后观察到的最大血浆浓度
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
AUClast：剂量递增队列中 TAK-117 单剂量和多剂量后从时间 0 到最后观察到的可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-117 后的终末相消除半衰期 (T1/2)
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
CL/F：血管外给药后的表观清除率，使用剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-117 后最后可量化浓度的观察值计算
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
RAC：剂量递增队列中 TAK-117 的蓄积率
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
累积比率基于第 1 周期第 24 天和第 1 周期第 1 天之间的 AUC(0-24)（例如 AUC(0-24) [第 1 周期第 24 天]/AUC(0-24) [第 1 周期第 1 天]。
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
在剂量递增队列中单剂量和多剂量 TAK-117 后的峰谷比
大体时间：第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期：给药前第 1 天和第 24 天以及给药后多个时间点（最多 24 小时）
Tmax：在 DDI 扩展队列中达到 TAK-228 的最大观察血浆浓度的时间
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
Cmax：在 DDI 扩展队列中观察到的 TAK-228 的最大血浆浓度
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
AUClast：血浆浓度-时间曲线下的面积，从时间 0 到 DDI 扩展队列中 TAK-228 的最后一次观察到的可量化浓度的时间
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
DDI 扩展队列中 TAK-228 的终末相消除半衰期 (T1/2)
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
CL/F：血管外给药后的表观清除率，使用 DDI 扩展队列中 TAK-228 的最后可量化浓度的观察值计算
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
DDI 扩展队列中 TAK-228 的峰谷比
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 10 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
Tmax：在 DDI 扩展队列中达到 TAK-117 的最大观察血浆浓度的时间
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
Cmax：在 DDI 扩展队列中观察到的 TAK-117 的最大血浆浓度
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
AUClast：血浆浓度-时间曲线下的面积，从时间 0 到 DDI 扩展队列中 TAK-117 的最后一次观察到的可量化浓度的时间
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
DDI 扩展队列中 TAK-117 的终末相消除半衰期 (T1/2)
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
CL/F：血管外给药后的表观清除率，使用 DDI 扩展队列中 TAK-117 最后可量化浓度的观察值计算
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
DDI 扩展队列中 TAK-117 的峰谷比
大体时间：第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）
第 1 周期，第 3 天给药前和给药后多个时间点（最多 8 小时）；第 1 周期，第 17 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
基于研究者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版评估的客观反应率 (ORR)
大体时间：基线、周期第 22 天至第 28 天以及每个偶数周期直至疾病进展或 EOS（最多约 68 周）
ORR 定义为完全缓解 (CR) + 部分缓解 (PR) 的参与者百分比，由研究者根据实体瘤缓解评估标准 (RECIST) 标准 1.1 对目标病变进行评估，并通过 CT 或 MRI 进行评估。 CR 定义为所有靶病灶消失，PR 定义为靶病灶最长直径 (LD) 之和减少 30%。 疾病稳定 (SD) 定义为既没有足够的缩小达到 PR，也没有足够的增加达到进行性疾病，以自治疗开始以来的最小总 LD 作为参考。
基线、周期第 22 天至第 28 天以及每个偶数周期直至疾病进展或 EOS（最多约 68 周）
缓解持续时间 (DOR)
大体时间：基线、周期第 22 天至第 28 天以及每个偶数周期直至疾病进展或 EOS（最多约 68 周）
DOR 定义为从第一次记录的 CR/PR 反应到第一次记录的进展性疾病 (PD) 的日期，或者在最后一次反应评估日期截尾，对于没有进展的参与者，该日期为 SD 或更好。 CR定义为所有靶病灶消失，对于非靶病灶，所有非靶病灶消失和肿瘤标志物水平正常化。 PR 定义为目标病灶的最长直径 (LD) 之和至少减少 30%，以基线 LD 和作为参考，对于非目标病灶。
基线、周期第 22 天至第 28 天以及每个偶数周期直至疾病进展或 EOS（最多约 68 周）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年6月28日

初级完成 (实际的)

2017年1月31日

研究完成 (实际的)

2018年4月30日

研究注册日期

首次提交

2013年7月10日

首先提交符合 QC 标准的

2013年7月12日

首次发布 (估计)

2013年7月15日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年10月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年10月7日

最后验证

2019年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • C32001
  • 2013-000466-11 (EUDRACT_NUMBER 个)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

在收到适用的上市许可和商业可用性（或项目完全终止）后，武田为所有介入研究提供患者水平的、去识别化的数据集和相关文件，这是研究的主要出版和最终报告开发的机会已被允许，并且已满足武田数据共享政策中规定的其他标准（参见 www.TakedaClinicalTrials.com 详情）。 要获得访问权限，研究人员必须提交合法的学术研究提案，供独立审查小组裁决，该小组将审查研究的科学价值以及请求者的资格和可能导致潜在偏见的利益冲突。 一旦获得批准，签署数据共享协议的合格研究人员可以在安全的研究环境中访问这些数据。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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    美国

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