Afuresertib联合紫杉醇治疗胃癌的研究
2017年4月7日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
Afuresertib 联合紫杉醇治疗 HER2 阴性晚期胃癌的 Ib 期研究
这是一项 Ib 期、开放标签、剂量递增研究，旨在确定 afuresertib 和紫杉醇联合治疗复发性 HER2 阴性胃癌患者的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D)，以及进一步评估组合在 RP2D 的安全性和初步疗效。
Afuresertib 在体外和体内胃癌模型中与紫杉醇联合使用时显示出协同活性。
剂量递增将继续，直到建立 MTD。
剂量计划是每天一次 (QD) 给药 afuresertib 和静脉内 (IV) 输注紫杉醇 第 1 部分的剂量递增将遵循 3 + 3 队列设计。
当与 afuresertib 联合使用时，将采用序贯方法探索最佳的紫杉醇方案（每周一次或每 3 周一次）。
剂量递增将从队列 A 开始（afuresertib 联合每周紫杉醇方案，剂量为 80 毫克 (mg)/米 (m)^2 第 1、8、15 天，每 4 周 (q4w)。
队列 A 的起始剂量将为 125 mg afuresertib QD。
一旦确定了其 MTD，然后研究将转移到给药队列 B（afuresertib 联合 3 周紫杉醇方案，剂量为 175 mg/m^2 day1，每 3 周 (q3w)。
对于 afuresertib，队列 B 的起始日剂量将比队列 A 的 MTD 剂量少 25 mg。
如果耐受，则队列 B 将遵循剂量递增计划，直到达到该队列的 MTD。
如果不能耐受起始剂量，则将探索剂量递减，直到达到该队列中的 MTD。
一旦实现了 MTD 的两个维度，则将根据毒性特征确定紫杉醇的最佳方案和 afuresertib 联合紫杉醇的 MTD。
在第 I 部分之后选择的 RP2D 联合方案将在第 II 部分扩展队列中进一步研究其有效性和安全性。
一旦确定了第 2 部分的组合剂量方案，将在第 I 部分之后选择的剂量方案中招募至少 20 名至最多 40 名受试者。将使用 Green-Dahlberg 设计评估总体反应率 (ORR)。
该设计包括一项中期分析。
如果在最初的 20 个受试者中观察到少于 3 个响应，则注册将因无效而终止；否则，该研究将继续满足 40 名受试者的计划样本量。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
29
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 提供签署的书面知情同意书
- 男性或女性 >=18 岁，在签署知情同意书时根据 Eastern Cooperative Oncology 的 Performance Status 评分诊断为 0 或 1
- 能够吞咽并保留口服的研究治疗药物
- 有生育能力的女性必须在第一次研究治疗前 7 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在研究期间使用有效的避孕措施。 有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管切除术或同意使用有效的避孕措施（避孕套 [在与任何伴侣进行非阴道性交时 - 男性或女性] 或 双屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）加杀精子剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）[与女性性交时]。 禁欲，定义为与受试者喜欢的和通常的生活方式一致的性活动。 定期禁欲（例如 日历法、排卵法、症状热法、排卵后法）和停药是不可接受的避孕方法。
- 足够的器官系统在筛查时发挥血液系统的功能（中性粒细胞绝对计数 >=1.5 x 10^9/升 (L)，血红蛋白 >=9.0 克 (g)/deci (d)L，血小板 >=100 x 10^9/过去 7 天未输血的 microL，凝血酶原时间/国际标准化比值 (PT/INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) <=1.5 x 正常上限 [ULN]），肝脏系统（总胆红素 <=1.0x ULN、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) <=2.5x ULN），代谢系统（空腹血清葡萄糖 < 126 毫 (m)g/dL [7 毫摩尔/升]，血红蛋白 A1C <= 8%）和肾脏系统（血清肌酐 <= ULN，24 小时尿肌酐清除率 >= 60 毫升/分钟 [分钟])
- 通过胃或胃食管 (GE) 交界处癌的组织学证实，记录在案的 HER2 阴性（定义为免疫组织化学 (IHC) 0-1+ 或 IHC2+，荧光原位杂交 (FISH) 检测呈阴性，由当地或指定的中心实验室评估）原发性或转移性肿瘤组织。
- 转移性或局部晚期、不可切除的疾病。
- 受试者必须已经接受了晚期胃癌的一线铂/氟嘧啶双药方案，并且现在表现出进行性疾病 (PD)，并且必须已经从任何治疗相关的毒性中恢复过来。 注意：先前的 XELOX、XP、FOLFOX 或 SP（S-1+顺铂））治疗可能符合条件，但先前的紫杉烷不符合条件。 注：如果患者在辅助治疗后6个月内出现难治或疾病进展，则其之前的治疗将被视为一线治疗而不是辅助治疗，如果符合其他纳入/排除标准，则该患者可被纳入本研究。
- 根据 RECIST 1.1 版，受试者应患有至少一种可测量的疾病（即存在至少一种可测量的病变）
排除标准：
- 另一种恶性肿瘤的病史。 例外：已经 3 年无病的受试者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗原位癌病史的受试者符合条件。
- 之前的 PI3K-AKT- 哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路靶向治疗将不符合资格。 （注意：允许事先接种疫苗和免疫疗法，但必须在研究治疗前至少 8 周结束）。
- 除脱发或贫血（血红蛋白 >9 g/dL）外，先前化疗未解决的毒性（等级 <=1）。
- 患有不受控制的脑转移或脊髓压迫的受试者。
- 目前使用华法林进行治疗性抗凝（注意：允许使用低分子肝素）。
- 存在活动性胃肠道疾病（不包括胃癌），或其他已知会显着干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病。 允许事先进行胃切除术。
- 筛选后六个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况。
- 禁止将任何违禁药物与作为 CYP3A4、OATP1B1 和 BCRP 敏感底物且治疗指数低的药物共同给药。 afuresertib 与作为 CYP2C8 敏感底物且治疗指数低的药物的共同给药将谨慎使用。
- 1型糖尿病史
- 最近 4 周内进行过任何大手术。
- QTcF 间期 >=470 毫秒 (msec)s。
- 已知速发型或迟发型超敏反应或对与 afuresertib 和紫杉烷类似或相关药物的特异质反应。
- 方案中定义的紫杉醇剂量的任何禁忌症（由研究者确定）。
- 任何减少周围神经病变紫杉醇标准护理剂量的历史。
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型或丙型肝炎。（注：活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染定义为 ALT/AST 高于或等于正常范围或 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) >=2× 10^3-4 国际单位 (IU)/mL；活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染定义为 HCV 核糖核酸 (RNA)+ 和 ALT/AST 高于正常范围）。 抗病毒治疗应在研究治疗之前开始，并在非活动性 HBV 感染患者的研究治疗期间维持。 建议根据既定指南预防 HBV 再激活：2012 年亚太地区 HBV 人口普查声明和 2013 年台湾健康保险指南。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 部分：剂量递增（每周紫杉醇）
剂量递增将从队列 A 开始（afuresertib 联合每周一次的紫杉醇方案，剂量为 80 mg/m^2 d1, 8,15, q4w）。
队列 A 的起始剂量为 125 mg afuresertib QD 以识别 MTD
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单位剂量强度为 50mg/75mg 片剂。
Afuresertib 将在试验期间每天连续口服一次。
本地采购的紫杉醇将用于静脉注射
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实验性的：第 1 部分：剂量递增（3 周紫杉醇）
一旦确定了其 MTD，然后研究将转移到给药队列 B（afuresertib 与 3 周紫杉醇方案相结合，剂量为 175 mg/m^2 d1，q3w。
队列 B（afuresertib 联合 3 周紫杉醇方案，剂量为 175 mg/m^2 d1，q3w）。
对于 afuresertib，队列 B 的起始日剂量将比队列 A 的 MTD 剂量少 25 mg。
如果耐受，则队列 B 将遵循剂量递增计划，直到达到该队列的 MTD。
如果不能耐受起始剂量，则将探索剂量递减，直到达到该队列中的 MTD。
一旦达到 MTD 的两个维度，将根据毒性特征确定紫杉醇的最佳方案和 afuresertib 联合紫杉醇的 MTD
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单位剂量强度为 50mg/75mg 片剂。
Afuresertib 将在试验期间每天连续口服一次。
本地采购的紫杉醇将用于静脉注射
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实验性的：第 2 部分：实验队列
将根据毒性特征对阿芙瑞替布联合紫杉醇进行紫杉醇和 MTD 的最佳方案
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单位剂量强度为 50mg/75mg 片剂。
Afuresertib 将在试验期间每天连续口服一次。
本地采购的紫杉醇将用于静脉注射
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在 I 期剂量递增阶段出现任何严重不良事件 (SAE)、非严重不良事件 (AE) 的受试者人数
大体时间：最后一剂研究治疗药物后第 1 天至第 21 天（评估长达 1 年）
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AE 被定义为在受试者或临床研究受试者中发生的任何不良医学事件，暂时与医药产品的使用相关，无论是否被认为与医药产品相关。
SAE 被定义为在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力或先天性异常/先天缺陷的任何不良医学事件
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最后一剂研究治疗药物后第 1 天至第 21 天（评估长达 1 年）
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I 期剂量递增阶段临床实验室测试变化的评估
大体时间：最后一剂研究治疗药物后第 1 天至第 21 天。 （评估长达 1 年）
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临床实验室测试包括血液学、临床化学、尿液分析
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最后一剂研究治疗药物后第 1 天至第 21 天。 （评估长达 1 年）
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评估 I 期剂量递增阶段的 12 导联心电图 (ECG) 结果
大体时间：筛选和第 22 天
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心率、脉率 (PR)、QRS、QT 和心电图 使用 Fridericia 公式（QTcF 间期）校正心率的 QT 间期将通过测量三次 12 导联心电图记录，在半卧位或仰卧位 5 分钟后获得休息
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筛选和第 22 天
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I 期剂量递增阶段的超声心动图 (ECHO) 评估
大体时间：每 9 周一次（对于 3 周一次紫杉醇方案）和每 8 周一次（对于每周一次紫杉醇方案），直至最后一次研究治疗剂量后第 21 天（评估长达 1 年）
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心脏射血分数和心脏瓣膜形态将通过 ECHO 进行评估。
超声心动图医师的评估应包括对左心室射血分数 (LVEF) 的评估
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每 9 周一次（对于 3 周一次紫杉醇方案）和每 8 周一次（对于每周一次紫杉醇方案），直至最后一次研究治疗剂量后第 21 天（评估长达 1 年）
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在 I 期剂量递增中评估血压（生命体征）
大体时间：筛选至最后一剂研究治疗药物后第 21 天（评估长达 1 年）
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生命体征将包括收缩压和舒张压的测量。
半仰卧位休息至少 5 分钟后测量生命体征
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筛选至最后一剂研究治疗药物后第 21 天（评估长达 1 年）
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II期剂量扩展的初步临床疗效评估
大体时间：每周 3 次紫杉醇方案每 6 周一次或每周一次紫杉醇方案每 8 周一次（评估长达 1 年）
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肿瘤反应将通过实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 进行测量，ORR 将基于基于研究者的胃癌评估确认的反应
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每周 3 次紫杉醇方案每 6 周一次或每周一次紫杉醇方案每 8 周一次（评估长达 1 年）
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在 I 期剂量递增中评估呼吸率（生命体征）
大体时间：筛选至最后一剂研究治疗后第 21 天（评估长达 1 年）]
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生命体征将包括呼吸率的测量。
应在半仰卧位休息至少 5 分钟后测量生命体征。
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筛选至最后一剂研究治疗后第 21 天（评估长达 1 年）]
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I 期剂量递增中 PR（生命体征）的评估
大体时间：筛选至最后一剂研究治疗后第 21 天（评估长达 1 年）]
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生命体征将包括 PR 的测量。
应在半仰卧位休息至少 5 分钟后测量生命体征。
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筛选至最后一剂研究治疗后第 21 天（评估长达 1 年）]
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量递增队列中 afuresertib 和紫杉醇联合方案的药代动力学参数组合
大体时间：第 1 天（给药前，1 至 3 小时 [h]），第 22 天（给药前，1 至 3 小时和 6-8 小时），每周 3 剂紫杉醇方案
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单次和重复剂量给药后的 Afuresertib 药代动力学参数，包括浓度-时间曲线下面积 (AUC)、最大观察浓度 (Cmax) 和紫杉醇给药前（谷）浓度在给药间隔结束时的浓度（Ctrough）、给药后的 Cmax重复给药、Cmax 出现时间 (tmax) 和终末期半衰期 (t1/2)
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第 1 天（给药前，1 至 3 小时 [h]），第 22 天（给药前，1 至 3 小时和 6-8 小时），每周 3 剂紫杉醇方案
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扩展队列中无进展生存期（PFS）的评估
大体时间：第 1 天和疾病进展或因任何原因死亡的最早日期；长达 6 个月
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PFS 定义为第一次给药与研究者评估的疾病进展或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔
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第 1 天和疾病进展或因任何原因死亡的最早日期；长达 6 个月
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扩展队列中具有任何 SAE、AE 的受试者数量
大体时间：最后一剂研究治疗后第 1 天至第 21 天（评估长达 1 年）。
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AE 被定义为在受试者或临床研究受试者中发生的任何不良医学事件，暂时与医药产品的使用相关，无论是否被认为与医药产品相关。
SAE 被定义为在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致残疾/无能力或先天性异常/先天缺陷的任何不良医学事件
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最后一剂研究治疗后第 1 天至第 21 天（评估长达 1 年）。
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扩展队列中临床实验室检查变化的评估
大体时间：最后一剂研究治疗药物后第 1 天至第 21 天（评估长达 1 年）
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临床实验室测试包括血液学、临床化学、尿液分析
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最后一剂研究治疗药物后第 1 天至第 21 天（评估长达 1 年）
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扩展队列中 12 导联心电图结果的评估
大体时间：筛选和第 22 天
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心率、PR、QRS、QT 和心电图 使用 QTcF 间隔校正心率的 QT 间隔将通过测量三次 12 导联心电图记录，在休息 5 分钟后以半卧位或仰卧位获得
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筛选和第 22 天
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扩展队列中 ECHO 的评估
大体时间：每 9 周（每周 3 次紫杉醇方案）或每 8 周（每周一次紫杉醇方案）至最后一次研究治疗剂量后的第 21 天（评估长达 1 年）
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心脏射血分数和心脏瓣膜形态将通过 ECHO 评估 超声心动图师的评估应包括评估 LVEF
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每 9 周（每周 3 次紫杉醇方案）或每 8 周（每周一次紫杉醇方案）至最后一次研究治疗剂量后的第 21 天（评估长达 1 年）
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在扩展队列中评估阿芙替尼和紫杉醇的复合药代动力学
大体时间：第 1 天（给药前，1 至 3 小时 [h]），第 22 天（给药前，1 至 3 小时和 6-8 小时），每周 3 剂紫杉醇方案 第 1 天（给药前，1 至 3 小时） )、第 15 天（给药前、1 至 3 小时和 6-8 小时）每周给药紫杉醇方案
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单次和重复给药后的 Afuresertib 浓度和重复给药后的紫杉醇 Ctrough 和 Cmax
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第 1 天（给药前，1 至 3 小时 [h]），第 22 天（给药前，1 至 3 小时和 6-8 小时），每周 3 剂紫杉醇方案 第 1 天（给药前，1 至 3 小时） )、第 15 天（给药前、1 至 3 小时和 6-8 小时）每周给药紫杉醇方案
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年10月1日
初级完成 (实际的)
2017年2月7日
研究完成 (实际的)
2017年2月7日
研究注册日期
首次提交
2014年9月11日
首先提交符合 QC 标准的
2014年9月11日
首次发布 (估计)
2014年9月15日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年4月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年4月7日
最后验证
2017年4月1日
更多信息
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