Studio di Afuresertib combinato con Paclitaxel nel cancro gastrico

Criterio di inclusione:

• Fornito consenso informato scritto firmato
• Maschio o femmina >=18 anni di età con diagnosi di punteggio Performance Status pari a 0 o 1 secondo l'Eastern Cooperative Oncology al momento della firma del consenso informato
• In grado di deglutire e trattenere il trattamento in studio somministrato per via orale
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio. Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (preservativo [durante i rapporti non vaginali con qualsiasi partner, maschio o femmina] OPPURE metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta) [durante il rapporto sessuale con una donna]. Astinenza, definita come inattività sessuale coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Adeguate funzioni del sistema di organi allo screening come sistema ematologico (conta assoluta dei neutrofili >=1,5 x 10^9/litro (L), emoglobina >=9,0 grammi (g)/deci (d)L, piastrine >=100 x 10^9/ microL senza trasfusioni negli ultimi 7 giorni, tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) <=1,5 x limite superiore della norma [ULN]), sistema epatico (bilirubina totale <=1,0x ULN, Aspartato aminotransferasi (AST) e Alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5x ULN), sistema metabolico (glicemia sierica a digiuno <= 126 milli (m)g/dL [7 millimol/L], emoglobina A1C<=8%) e sistema renale (creatinina sierica <= ULN, clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 60 ml/minuto [min])
• Confermato istologicamente dallo stomaco o dal cancro della giunzione gastroesofagea (GE) con HER2-negativo documentato (definito come immunoistochimica (IHC) 0-1+ o IHC2+ con un test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) negativo valutato dal laboratorio locale o centrale designato) in tessuto tumorale primario o metastatico.
• Malattia metastatica o localmente avanzata, non resecabile.
• I soggetti devono aver ricevuto un regime di prima linea a base di platino/fluoropirimidina per carcinoma gastrico avanzato e ora presentano una malattia progressiva (PD) e devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento. Nota: il precedente trattamento con XELOX, XP, FOLFOX o SP (S-1+cisplatino) potrebbe essere idoneo, ma il precedente taxano non è idoneo. Nota: se il paziente è refrattario o progredisce entro 6 mesi dal trattamento adiuvante, allora il suo trattamento precedente sarà considerato come trattamento di prima linea piuttosto che trattamento adiuvante, e quindi questo paziente potrebbe essere arruolato in questo studio se soddisfano altri criteri di inclusione/esclusione.
• I soggetti devono avere almeno una malattia misurabile (ovvero, presentare almeno una lesione misurabile) secondo RECIST versione 1.1

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 3 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
• La precedente terapia mirata al percorso PI3K-AKT- target dei mammiferi della rapamicina (mTOR) non sarà ammissibile. (Nota: il precedente vaccino e l'immunoterapia sono consentiti ma devono terminare almeno 8 settimane prima del trattamento in studio).
• Tossicità irrisolta (grado <=1) da precedente chemioterapia ad eccezione di alopecia o anemia (emoglobina >9 g/dL).
• Soggetti con metastasi cerebrali incontrollate o compressione del midollo spinale.
• Uso corrente di warfarin per l'anticoagulazione terapeutica (Nota: è consentita l'eparina a basso peso molecolare).
• Presenza di una malattia gastrointestinale attiva (escluso il cancro gastrico) o altra condizione nota per interferire in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci. È consentita una precedente gastrectomia.
• Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro sei mesi dallo screening.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Qualsiasi farmaco proibito come la co-somministrazione di afuresertib e farmaci che sono un substrato sensibile di CYP3A4, OATP1B1 e BCRP con un basso indice terapeutico sarà proibito. La co-somministrazione di afuresertib e farmaci che sono un substrato sensibile del CYP2C8 con un basso indice terapeutico sarà usata con cautela.
• Storia del diabete di tipo 1
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime quattro settimane.
• Intervallo QTcF >=470 millisecondi (msec)s.
• nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o reazione idiosincratica a farmaci simili o correlati ad afuresertib e taxani.
• Eventuali controindicazioni (come identificate dallo sperimentatore) alle dosi di paclitaxel definite nel protocollo.
• Qualsiasi storia di riduzione della dose standard di paclitaxel per la cura della neuropatia periferica.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C. (Nota: l'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) è definita come ALT/AST superiore o uguale al range normale o HBV acido deossiribonucleico (DNA) >=2× 10^3-4 unità internazionali (UI)/mL; l'infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) è definita come acido ribonucleico (RNA)+ dell'HCV e ALT/AST è al di sopra del range normale). La terapia antivirale deve essere iniziata prima del trattamento in studio e mantenuta durante il trattamento in studio nei pazienti con infezione da HBV inattiva. La profilassi contro la riattivazione dell'HBV è raccomandata in conformità con le linee guida stabilite: la dichiarazione del censimento dell'Asia-Pacifico sull'HBV nel 2012 e la guida dell'assicurazione sanitaria di Taiwan nel 2013.