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CDZ173在APDS/PASLI患者中的疗效研究

2022年8月8日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

一项开放标签、非随机、患者体内剂量探索研究，随后是一项随机、受试者、研究者和申办者双盲安慰剂对照研究，以评估 CDZ173（Leniolisib）在 APDS/PASLI（活化磷酸肌醇）患者中的疗效和安全性3-激酶 Delta 综合征/p110δ 激活突变导致衰老 T 细胞、淋巴结肿大和免疫缺陷）

本研究旨在探索 CDZ173，一种选择性 PI3Kδ 抑制剂，用于 PI3Kδ 基因激活患者，即激活磷酸肌醇 3-激酶三角综合征/p110δ 激活突变导致衰老 T 细胞、淋巴结肿大和免疫缺陷 (APDS/PASLI) 患者。

该研究由两部分组成：第 I 部分是开放标签部分，旨在确定 CDZ173 在目标人群中的安全性和药代动力学，以及在第 II 部分中选择要测试的最佳剂量。 第二部分旨在评估 CDZ173 在目标人群中的疗效和安全性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项分为 2 部分（第 I 部分和第 II 部分）、第 2/3 期、针对 APDS/PASLI 受试者的多中心研究。

该研究的第 I 部分是一项非随机、开放标签、在患者体内进行剂量调整的 6 名 APDS/PASLI 参与者。 起始剂量为 10 mg，然后是 30 mg 和 70 mg b.i.d.每个剂量水平分别持续 4 周。 第一部分包括三个不同的学习阶段：

筛选/基线访问（第 -50 天至第 1 天）：此期间用于确认符合研究纳入和排除标准。 被认为有资格参加研究的参与者在第 -1 天到诊所进行随机化之前的基线评估。

治疗期（第 1 天至第 84 天）：参与者在第 1 天开始治疗，每天两次（b.i.d.）接受 10 mg CDZ173，直至第 28 天。 在连续的安全审查和 PK 和 PD 数据审查后，评估为满意的参与者进入下一个剂量水平：从第 29 天到第 56 天，参与者每天两次接受 30 mg CDZ173。从第 57 天到第 84 天，如果评估结果令人满意，参与者将接受 70 mg CDZ173 b.i.d.

随访（第 85-114 天）：治疗期结束后，对参与者进行为期 4 周的安全随访，直至第 114 天。

第二部分是一项随机、受试者、研究者和申办者设盲、安慰剂对照、固定剂量的部分，调查了 31 名患有 APDS/PASLI 的参与者。 本部分中使用的 CDZ173 剂量是根据第一部分的安全性、耐受性、PK 和 PD 数据选择的。第二部分包括三个不同的研究期：

筛选/基线访问（第 -50 天至第 1 天）：此期间用于确认符合研究纳入和排除标准。 被认为有资格参加研究的参与者在第 -1 天到诊所进行随机化之前的基线评估。

治疗期（第 1 天至第 85 天）：在第 1 天，参与者以 2:1 的比例随机分配到两个治疗组之一，接受 70 mg CDZ173 b.i.d.或匹配安慰剂直至第 85 天。

随访（第 86-115 天）：在第 86 天，一部分参与者转入 CCDZ173X2201E1 扩展研究，并且在 CCDZ173X2201 治疗结束后未进行安全性随访。 未直接转入扩展研究的参与者在最后一次治疗剂量后接受为期 4 周的安全性随访，直至第 115 天。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

37

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 俄罗斯联邦
      • Moscow、俄罗斯联邦、117198
        • Novartis Investigative Site
  • 德国
      • Dresden、德国、01307
        • Novartis Investigative Site
  • 意大利
      • Brescia、意大利、25123
        • Novartis Investigative Site
    • PA
      • Palermo、PA、意大利、90127
        • Novartis Investigative Site
  • 捷克语
      • Prague 5、捷克语、150 00
        • Novartis Investigative Site
  • 爱尔兰
      • Dublin、爱尔兰
        • Novartis Investigative Site
  • 白俄罗斯
      • Minsk、白俄罗斯、223053
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20814
        • National Institute of Health NIH
  • 英国
      • Belfast、英国、BT9 7AB
        • Novartis Investigative Site
  • 荷兰
      • Rotterdam、荷兰、3000 CA
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

12年 至 75年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

关键纳入标准：

  • 年龄在 12 至 75 岁（含）之间的男性和女性患者，他们有记录在案的 APDS/PASLI 相关基因 PI3K δ 突变。
  • 在第 I 部分和第 II 部分中，患者必须有淋巴结和/或结外淋巴组织增生，以及符合 APDS/PASLI 的临床发现和表现，例如反复耳-鼻-肺感染和/或器官功能障碍（例如肺、肝、 ). 此外，在第二部分中，患者必须在 CT 或 MRI 扫描中至少有一处可测量的淋巴结病灶。
  • 在筛选时，在患者休息至少三分钟后，在坐位评估生命体征（收缩压和舒张压以及脉率）。

关键排除标准：

  • 以前或同时使用免疫抑制药物。
  • 如果在开始研究治疗之前不能停止治疗或改用其他药物，目前正在使用已知为同工酶 CYP3A 的强抑制剂或中度或强诱导剂的药物。
  • 当前使用由同工酶 CYP1A2 代谢且治疗指数较窄的药物（其暴露反应表明同时使用强效抑制剂会增加其暴露水平的药物可能会导致严重的安全问题（例如尖端扭转型室性心动过速））。
  • 从进入研究前 6 周开始、研究期间和最后一剂 CDZ173 后最多 7 天开始接种活疫苗（包括任何减毒活疫苗）。
  • 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。
  • 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在研究药物给药期间和停止研究治疗后 2 天内使用高效避孕方法。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第一部分：CDZ173
从第 1 天到第 28 天，参与者连续接受 CDZ173 10 mg 每天两次（b.i.d.），CDZ173 30 mg b.i.d. 从第 29 天到第 56 天和 CDZ173 70 mg b.i.d. 从第 57 天到第 84 天。
药品：CDZ173
CDZ173 10 和 70 毫克胶囊，用于口服给药。
其他名称：
  • 莱尼奥利西布
实验性的：第二部分：CDZ173
参与者接受 CDZ173 70 mg b.i.d. 从第 1 天到第 85 天。
药品：CDZ173
CDZ173 10 和 70 毫克胶囊，用于口服给药。
其他名称：
  • 莱尼奥利西布
安慰剂比较：第二部分：安慰剂
参与者接受安慰剂 b.i.d. 从第 1 天到第 85 天。
其他：安慰剂
口服安慰剂胶囊

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第一部分：发生不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：从治疗开始到治疗结束后 30 天，评估最长持续时间为 114 天
出现 AE 和 SAE 的参与者人数，包括身体检查结果、生命体征、心电图和符合 AE 条件并报告为 AE 的实验室值相对于基线的显着变化。 每个类别（AE 和 SAE）的参与者人数按剂量水平报告：CDZ173 10 mg 从第 1 天到第 28 天，CDZ173 30 mg 从第 29 天到第 56 天，CDZ173 70 mg 从第 57 天到第 84 天。
从治疗开始到治疗结束后 30 天，评估最长持续时间为 114 天
第一部分：CDZ173 剂量浓度
大体时间：第 1、29 和 57 天（早上给药后 0.25 和 3 小时）和第 84 天
收集静脉全血样本用于评估 CDZ173 在 APDS/PASLI 参与者中的剂量-PD 和 PK/PD 关系，用于第二部分的剂量选择。 CDZ173 是通过经过验证的液相色谱-质谱 (LC-MS) 方法测定的；预期的定量下限 (LLOQ) 为 3 ng/mL。 低于 LLOQ 的浓度被报告为“零”，并且没有使用缺失数据的插补方法。
第 1、29 和 57 天（早上给药后 0.25 和 3 小时）和第 84 天
第一部分：B 细胞中未刺激和刺激的 pAkt 水平的抑制百分比
大体时间：基线、第 29 天和第 57 天（给药后 3 小时和 12 小时）和第 84 天
对于三个剂量水平中的每一个，在基线和 4 周治疗期结束时量化 Akt 在离体刺激和未刺激 B 细胞中的磷酸化。 通过流式细胞术分析测定离体全血刺激后 CD20B+ 磷酸化 Akt 阳性细胞的百分比 (%)。 pAkt 的抑制百分比定义为 (-1) * pAkt 基线值的百分比变化。 未刺激的细胞在每个时间点用作对照。 基线定义为第 -1 天值和第 1 天给药前值的平均值，当两者都可用时（如果缺少一个，则基线定义为现有值）。 较高百分比的受刺激 B 细胞抑制表示改善。 没有使用缺失数据的插补方法。
基线、第 29 天和第 57 天（给药后 3 小时和 12 小时）和第 84 天
第二部分：指标病变中直径乘积 (SPD) 的 log10 变换和相对于基线的变化
大体时间：基线和第 85 天
为了评估 CDZ173 对淋巴结肿大的影响，根据临床实践和当地法规，对参与者进行了磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描。 对颈部、胸部、腹部和骨盆进行了 MRI 或 CT 成像。 根据 Cheson 方法，指标病变选自可测量的结节和结外病变。 在基线时选择并记录最多 6 个最大的显性病变，并在治疗结束时再次评估。 使用直径乘积的 log10 转换总和 (SPD)、“最长病灶直径 (mm)” 和“最长垂直直径 (mm)” 的总和来测量淋巴结大小的变化。 较低的分数表示指数病变 SPD 减少。 基线的负变化表示改进。
基线和第 85 天
第二部分：幼稚 B 细胞占总 B 细胞的百分比相对于基线的变化
大体时间：基线和第 85 天
APDS/PASLI 患者患有 B 细胞功能失调和分化，幼稚 B 细胞数量少。 通过流式细胞术评估治疗结束时幼稚 B 细胞占总 B 细胞的百分比相对于基线的变化，以评估 CDZ173 对 B 细胞免疫表型分析的药效学作用。 总 B 细胞中幼稚 B 的百分比较高是阳性结果。 从基线的积极变化表明改善。
基线和第 85 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第一部分和第二部分：CDZ173 从时间零到最后可量化浓度 (AUClast) 的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：第一部分：第 1、29 和 57 天/第二部分：第 1 天
收集静脉全血样本用于基于活性的药代动力学表征。 AUClast 是使用非隔室方法从血浆浓度-时间数据计算的。 AUClast 在第 I 部分的每个 CDZ173 剂量水平（10、30 和 70 mg）和第 II 部分的每个剂量水平（70 mg）的第一天计算。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：第 1、29 和 57 天/第二部分：第 1 天
第 I 部分和第 II 部分：CDZ173 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第一部分：第 1、29 和 57 天/第二部分：第 1 天
收集静脉全血样本用于基于活性的药代动力学表征。 使用非房室法从血浆浓度-时间数据计算 Cmax。 在第 I 部分的每个 CDZ173 剂量水平（10、30 和 70 mg）和第 II 部分的每个剂量水平（70 mg）的第一天计算 Cmax。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：第 1、29 和 57 天/第二部分：第 1 天
第一部分和第二部分：来自简式 36 (SF-36) 调查的心理成分摘要 (MCS) 和物理成分摘要 (PCS)
大体时间：第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
SF-36 是一种广泛使用和广泛研究的仪器，用于测量健康受试者和患有急性和慢性疾病的患者的健康相关生活质量 (HRQoL)。 它由八个可以单独评分的分量表组成：身体机能、角色-身体、身体疼痛、一般健康、活力、社会功能、角色-情感和心理健康。 子量表汇总后得出两个总分：物理成分总结 (PCS) 和心理成分总结 (MCS) 分数。 PCS 和 MCS 分数范围从 0 到 100，分数越高表示健康状况越好（范围 = 0“最差”- 100“最好”）。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
第一部分和第二部分：工作生产力活动损害和课堂损害问卷 (WPAI-CIQ) 的健康评分导致的整体工作损害
大体时间：第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
工作生产力活动障碍 (WPAI) 调查问卷衡量因 APDS/PASLI 导致的工作出勤和日常工作活动障碍的缺勤或在场数量。 由于较年轻的参与者（12 岁及以上）被纳入研究，因此 WPAI-CIQ 用于所有参与者，因为它还衡量缺勤或在场的学校出勤率和日常课堂活动障碍。 参与者根据自己的情况回答课堂或工作相关的问题。 WPAI-CIQ 由 10 个问题组成，产生 4 种类型的分数：旷工、出勤率、工作/课堂生产力损失和活动障碍。 因健康导致的总体工作损害 (%) 得分范围为 0 到 100%，其中 100% 表示完全工作损害，0% 表示完全没有损害。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
第一部分和第二部分：工作生产力活动损害和课堂损害问卷 (WPAI-CIQ) 的健康评分导致的整体课堂损害
大体时间：第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
工作生产力活动障碍 (WPAI) 调查问卷衡量因 APDS/PASLI 导致的工作出勤和日常工作活动障碍的缺勤或在场数量。 由于较年轻的参与者（12 岁及以上）被纳入研究，因此 WPAI-CIQ 用于所有参与者，因为它还衡量缺勤或在场的学校出勤率和日常课堂活动障碍。 参与者根据自己的情况回答课堂或工作相关的问题。 WPAI-CIQ 由 10 个问题组成，产生 4 种类型的分数：旷工、出勤率、工作/课堂生产力损失和活动障碍。 因健康导致的总体课堂损伤 (%) 得分范围为 0 到 100%，其中 100% 表示课堂总体损伤，0% 表示完全没有损伤。 较高的百分比表示负面结果。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
第一部分和第二部分：医师的整体评估 (PGA)
大体时间：第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
在医生的整体评估问卷中，研究者使用 100 mm 视觉模拟量表 (VAS) 从“无疾病活动”(0) 到“最大疾病活动”(100) 对患者的疾病活动进行评级。 为了提高客观性，医生在对特定患者进行自己的评估时并不知道该患者的整体评估。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
第一部分和第二部分：患者的整体评估 (PtGA)
大体时间：第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
在患者的整体评估问卷中，使用 100 毫米视觉模拟量表 (VAS) 从“非常差”(0) 到“非常好”(100) 来询问患者的 APDS/PASLI 相关健康状况。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：基线和第 29、57 和 84 天/第二部分：基线和第 29、57 和 85 天
第一部分和第二部分：高灵敏​​度 C 反应蛋白 (hsCRP) 作为全身炎症的生物标志物
大体时间：第一部分：基线和第 1、15、29、57、84 天/第二部分：基线和第 1、15、29、57、85 天
高灵敏度 C 反应蛋白是体内炎症的血液检测生物标志物。 在所有参与者中收集了连续的血样。 使用乳胶免疫化学发光测定法 (ICMA) 测量血清中的 HsCRP。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：基线和第 1、15、29、57、84 天/第二部分：基线和第 1、15、29、57、85 天
第一部分和第二部分：乳酸脱氢酶 (LDH) 作为全身炎症的生物标志物
大体时间：第一部分：基线和第 1、15、29、57、84 天/第二部分：基线和第 1、15、29、57、85 天
乳酸脱氢酶是体内炎症的血液测试生物标志物。 在所有参与者中收集了连续的血样。 使用乳胶免疫化学发光测定法 (ICMA) 测量血清中的 LDH。 没有使用缺失数据的插补方法。
第一部分：基线和第 1、15、29、57、84 天/第二部分：基线和第 1、15、29、57、85 天
第二部分：作为全身炎症生物标志物的 Beta2 微球蛋白
大体时间：基线和第 1、15、29、57、85 天
Beta2 微球蛋白是体内炎症的血液检测生物标志物。 在所有参与者中收集了连续的血样。 使用乳胶免疫化学发光测定法 (ICMA) 测量血清中的 Beta2 微球蛋白。 没有使用缺失数据的插补方法。
基线和第 1、15、29、57、85 天
第二部分：铁蛋白作为全身炎症的生物标志物
大体时间：基线和第 1、15、29、57、85 天
铁蛋白是体内炎症的血液测试生物标志物。 在所有参与者中收集了连续的血样。 使用电化学发光免疫测定法 (ECLIA) 测量血清中的铁蛋白。 没有使用缺失数据的插补方法。
基线和第 1、15、29、57、85 天
第二部分：纤维蛋白原作为全身炎症的生物标志物
大体时间：基线和第 1、15、29、57、85 天
纤维蛋白原是体内炎症的血液检测生物标志物。 在所有参与者中收集了连续的血样。 使用电化学发光免疫测定法 (ECLIA) 测量血清中的纤维蛋白原。 没有使用缺失数据的插补方法。
基线和第 1、15、29、57、85 天
第二部分：红细胞沉降率 (ESR) 作为全身炎症的生物标志物
大体时间：基线和第 1、15、29、57、85 天
红细胞沉降率 (ESR) 是体内炎症的血液测试生物标志物。 在所有参与者中收集了连续的血样。 使用 Westergren 方法在全血中测量 ESR。 没有使用缺失数据的插补方法。
基线和第 1、15、29、57、85 天
第二部分：索引病变的 3D 体积
大体时间：基线和第 85 天
根据临床实践和当地法规，对参与者进行了磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描。 对颈部、胸部、腹部和骨盆进行了 MRI 或 CT 成像。 根据 Cheson 标准确定指标病变的 3D 体积。 指标病变的 3D 体积减少表明结果良好。
基线和第 85 天
第二部分：脾脏的 3D 体积
大体时间：基线和第 85 天
根据临床实践和当地法规，对参与者进行了磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描。 对脾脏进行 MRI 或 CT 成像，并根据 Cheson 标准确定其 3D 体积。 脾脏体积的减少表明了积极的结果。
基线和第 85 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

调查人员

  • 首席研究员：Koneti V Rao, MD、National Institutes of Health (NIH)
  • 首席研究员：Virgil Dalm, MD、Erasmus Medical Center
  • 首席研究员：Anna Šedivá, MD、Motol University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年8月24日

初级完成 (实际的)

2021年8月16日

研究完成 (实际的)

2021年8月16日

研究注册日期

首次提交

2015年2月24日

首先提交符合 QC 标准的

2015年4月30日

首次发布 (估计)

2015年5月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年8月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年8月8日

最后验证

2022年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CCDZ173X2201
  • 2014-003876-22 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

此试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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