肝脏为主的眼部黑色素瘤患者的经皮肝脏灌注 (FOCUS)
一项单臂、多中心、开放标签研究,以评估美法仑/HDS 治疗肝癌性眼部黑色素瘤患者的疗效、安全性和药代动力学
研究概览
详细说明
该研究将包括 3 个阶段:筛选阶段、治疗阶段和后续阶段。
筛选阶段:筛选评估将在资格日期前 28 天内进行,以确定每位患者的总体资格和基线特征。 这些评估将包括病史、体格检查、东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 (PS)、12 导联心电图 (ECG)、超声心动图 (ECHO)、生命体征、完整的血液学和生物化学、生活质量问卷、放射学评估基线疾病状态和合并用药。
对于有肝脏手术或大血管手术史的患者,在确认资格之前,将对其血管系统进行血管造影评估,以确定与经皮肝灌注 (PHP) 的相容性。
合格日期:这是完成所有筛选评估并确定患者有资格参加试验的日期。
治疗阶段:符合条件的患者将接受美法仑/HDS 3.0 mg/kg 理想体重 (IBW) 治疗,并且必须在符合条件的 14 天内开始治疗。 Melphalan/HDS 治疗,患者将接受多达 6 次治疗。 每个治疗周期由 6 周组成,在下一次计划治疗之前可以再延迟 2 周,以便在需要时恢复美法仑相关的毒性。 每 12 周(+ 2 周)评估一次肿瘤反应,直至疾病进展。 如果患者仅接受 1 次治疗,疾病评估扫描将在第一次治疗日期后 12 周进行。 评估扫描将由独立审查委员会 (IRC) 审查,也称为独立中央审查。 在观察到进行性疾病 (PD) 的任何时候,患者将停止进一步的研究治疗并随访直至死亡。 如果治疗相关毒性的恢复需要距离上次治疗超过 8 周,则美法仑/HDS 治疗也将停止。 治疗结束访视将在最后一次研究治疗后约 6 至 8 周进行。 将跟踪治疗结束访问时正在进行的与治疗相关的不良事件 (AE),直到严重程度在以下参数之一内 (1) 症状得到解决或恢复到基线; (2) CTCAE Grade < 1 或可以解释; (3)患者死亡。 任何患者的研究治疗最长可能持续时间为 12 个月。
注意:使用 PHP-OCM-301 的活跃美法仑/HDS 患者(目前正在接受治疗)将在重新同意流程后继续使用 PHP-OCM-301A 进行治疗。
注意:在 PHP-OCM-301 上完成治疗并正在进入或已经进入后续阶段的患者将在重新同意后在 PHP-OCM-301A 上进行生存和疾病进展(如适用)的随访过程。
后续阶段:一旦患者根据事件时间表完成治疗结束 (EOT) 访问,他们将进入后续阶段。 如果疾病在 EOT(第 6.2 节)时没有进展,则患者将需要继续每 12 周(+ 2 周)进行一次疾病评估访问,直到记录到疾病进展。 如果疾病在 EOT 之前或期间进展,他们将每 3 个月通过电话进行一次随访,了解生存状态,直至死亡。
在完成研究治疗后,将监测患者是否发生骨髓增生异常和继发性白血病。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Graz、奥地利、8036
- Universitätsklinikum Graz
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Berlin、德国、10117
- Charité Unversitätsmedizin Berlin Comprehensive Cancer Center
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Marburg、德国、35043
- Universitätsklinikum Gießen und Marburg
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Münster、德国
- Universitätshautklinik Münster
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Regensburg、德国、93053
- Universitätsklinikum Regensburg
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Würzburg、德国、97080
- Universitätsklinikum Würzburg
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Milan、意大利、20141
- Istituto Europeo Di Oncologia
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Leuven、比利时、3000
- Universitair Ziekenhuis Leuven
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Rhône
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Lyon、Rhône、法国、69373
- Centre LEON BERARD
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Zürich、瑞士、8091
- Universitatsspital Zurich
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Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85719
- University of Arizona
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California
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Palo Alto、California、美国、19380
- Stanford University
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- Moffitt Cancer Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago
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New York
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Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University James Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38163
- University of Tennessee Health Science Center
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Liverpool、英国、L9 7AL
- Aintree University Hospital
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Hampshire
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Southampton、Hampshire、英国、SO16 6YD
- University Hospital Southampton NHS Trust
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Barcelona、西班牙、08036
- Clínic Barcelona
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Madrid、西班牙、28034
- Hospital Ramon y Cajal
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- ≥ 18 岁的男性或女性患者。
- 患者体重必须≥ 35 kg(由于使用 Delcath 肝输送系统经皮股动脉和静脉插管可能存在体型限制)。
- 50% 或更少经组织学或细胞学证实的眼部黑色素瘤转移至肝实质。
- 肝脏疾病必须可以通过计算机断层扫描 (CT) 和/或磁共振成像 (MRI) 进行测量。
- 如果危及生命的疾病成分在肝脏中,则术前放射学研究中有限肝外疾病的证据是可以接受的。 局限性肝外疾病在本方案中定义如下:骨、皮下、肺或淋巴结转移,可以切除或放疗,并有明确的治疗计划。 没有明确治疗计划的肝外肿瘤负担患者(即 监测或无法被切除或辐射)不得包括在试验中。
- 用于确定资格的扫描(胸部/腹部/骨盆 CT 扫描和肝脏 MRI)必须在随机分组前 28 天内进行。 筛选时需要对肝脏进行 MRI 检查,以验证 CT 是否能准确反映肝脏疾病的程度。 对于 MRI 不耐受的患者,将进行三相肝脏 CT 代替肝脏 MRI。
- 患者在治疗前 30 天内不得接受针对其恶性肿瘤的化疗、放疗、化疗栓塞、放射栓塞或免疫栓塞,并且必须已从治疗和诊断干预的所有副作用中恢复,研究方案附录 B 中列出的副作用除外。
- 接受抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 免疫疗法(例如 pembrolizumab 或 nivolumab)或人细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 阻断抗体(例如 ipilimumab)的患者应等待 8 周后再接受美法仑/HDS 治疗。
- 患者在筛选时和治疗前一天的 ECOG PS 必须为 0-1。
- 患者必须具有足够的肝功能,如总血清胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 和凝血酶原时间 (PT) 在正常上限 2 秒内。 天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 (AST/ALT) 必须≤ 2.5 x ULN。
- 患者的血小板计数必须 > 100,000/µL,血红蛋白 ≥ 10.0 gm/dL,白细胞计数 (WBC) > 2,000/uL,中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L,血清肌酐 ≤ 1.5 mg /dL 除非测得的肌酐清除率 > 40 mL/min/1.73 平方米。
- 育龄妇女 (WOCBP) 必须在随机分组前 7 天内进行血清妊娠试验(β-人绒毛膜促性腺激素)阴性。
- 提供签署的知情同意书。
排除标准:
- 患有 Child-Pugh B 级或 C 级肝硬化或通过病史、内窥镜检查或放射学研究有门脉高压证据的患者。
- 纽约心脏协会功能分级为 II、III 或 IV 级的活动性心脏病,包括不稳定冠状动脉综合征(不稳定或严重心绞痛、近期心肌梗死)、恶化或新发充血性心力衰竭、严重心律失常和严重瓣膜病,必须进行评估接受全身麻醉的风险。
- 排除使用全身麻醉的具有临床意义的肺部疾病的病史或证据。
- 育龄妇女 (WOCBP),即未永久绝育且在过去 12 个月内有过月经的可育女性)在治疗期间无法进行激素抑制以避免月经。
- WOCBP 和可育男性(未通过双侧睾丸切除术永久绝育)不愿或不能使用高效避孕方法的同意至少在最后一次研究治疗给药后 6 个月(例如 联合激素避孕药;仅含孕激素的激素避孕药;宫内节育器、宫内激素释放系统;双侧输卵管阻塞、伴侣输精管结扎或性禁欲)。
- 怀孕或哺乳期的女性患者
- 服用免疫抑制药物的患者;但是,允许口服皮质类固醇 ≤ 10 mg/天。
- 无法暂时脱离长期抗凝治疗的患者。
- 具有全身表现(不适、发烧、白细胞增多)的活动性细菌感染患者在完成适当治疗之前不符合资格。
- 对碘造影剂有严重过敏反应的患者,其不能通过预先服用抗组胺药和类固醇来控制(因为 Delcath 系统程序需要进行肝血管造影)。
- 对美法仑或美法仑/HDS 系统的成分有过敏史或已知过敏的患者。
- 乳胶过敏患者。
- 有肝素过敏史或存在肝素诱导的血小板减少症的患者。
- 有出血性疾病病史或颅内异常证据的患者,这些异常会使他们面临抗凝治疗出血的风险(例如,中风、活动性转移)。
- 有胃泌素瘤病史、肝血管系统与灌注不相容、门静脉离肝血流或已知未解决的静脉分流病史的患者。
- 已知有出血风险的静脉曲张,包括中型或大型食管或胃静脉曲张,或活动性消化性溃疡。
- 先前接受过 Whipple 手术的患者。
- 有脑转移或存在其他颅内病变的患者根据病史或基线放射学影像有出血风险。
- 活动性肝脏感染患者,包括乙型肝炎和丙型肝炎感染。 抗乙型肝炎核心抗体(HBc)阳性,或乙型肝炎表面抗原(HBsAg)但DNA阴性者除外。
- 不受控制的内分泌失调,包括糖尿病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症。
- 在首次治疗前 30 天内接受过任何针对任何适应症的研究药物。
- 未从先前治疗的副作用中恢复至 ≤ 1 级(根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE v. 4.03)。 某些不太可能发展成严重或危及生命的事件的副作用(例如 脱发)允许在 > 1 级。
- 除眼部黑色素瘤外,患者目前正在接受治疗或仍被视为未治愈的癌症。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:马法兰/HDS
3 mg/kg 理想体重的美法仑,用于通过经皮肝灌注 (PHP) 在 30 分钟内直接输注到肝脏,然后在 30 分钟内洗脱。
治疗周期每 6-8 周重复一次,直至疾病进展。
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美法仑 (3 mg/kg IBW) 与肝装置系统 (HDS)
其他名称:
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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独立中央审查委员会确定的客观缓解率 (ORR)
大体时间:将评估患者从基线到治疗完成的 ORR。 [评估长达36个月]
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ORR(完全或部分反应)
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将评估患者从基线到治疗完成的 ORR。 [评估长达36个月]
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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由独立中央审查委员会确定的反应持续时间 (DOR)
大体时间:从第一次治疗到出现疾病进展的证据[评估长达 36 个月]
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缓解持续时间 (DOR) 定义为从首次记录到由 IRC 确定的基于 RECIST v1.1 的 CR 或 PR 确认缓解到首次记录到因任何原因导致的进展或死亡的时间。
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从第一次治疗到出现疾病进展的证据[评估长达 36 个月]
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独立中央审查委员会确定的疾病控制率 (DCR)
大体时间:ORR 将从第一次治疗开始每 10-14 周评估一次,并持续到出现疾病进展的证据或第一次治疗后 1 年,以较早者为准。
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DCR 定义为从 PHP-OCM-301A 患者的资格日期起至少 12 周(和随机分组),具有任何持续时间的 CR、任何持续时间的 PR 或疾病稳定 (SD) PHP-OCM-301 患者的日期)
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ORR 将从第一次治疗开始每 10-14 周评估一次,并持续到出现疾病进展的证据或第一次治疗后 1 年,以较早者为准。
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总生存期
大体时间:从研究开始到最后一次知道患者还活着的日期。 [评估长达36个月]
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将从 PHP-OCM-301A 患者的合格日期(以及 PHP-OCM-301 患者的随机化日期)到死亡日期(包括全因死亡率)测量总生存期。
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从研究开始到最后一次知道患者还活着的日期。 [评估长达36个月]
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无进展生存期
大体时间:从研究开始到疾病进展。 [评估长达36个月]
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PFS 定义为从 PHP-OCM-301A 患者的合格日期(以及 PHP-OCM-301 患者的随机化日期)到研究者确定的首次出现疾病进展(肝或肝外)的时间独立中央审查委员会使用 RECIST(1.1 版)进行评估,或因任何原因死亡。
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从研究开始到疾病进展。 [评估长达36个月]
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观反应时间 (TOR)
大体时间:从学习开始到学习完成。 [评估长达36个月]
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TOR 将使用 Kaplan-Meier 时间-事件分析技术总结每个治疗组的描述性统计数据(n、中位数、四分位数、截尾数、95% 置信区间和风险比)。
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从学习开始到学习完成。 [评估长达36个月]
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根据研究者评估的客观反应确定的 ORR、DOR、DCR、PFS 和 TOR 的总结将遵循与 IRC 确定的方法相同的方法
大体时间:从第 1 次治疗开始评估,一直持续到有疾病进展的证据或第 1 次治疗后 1 年。
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具有完全或部分反应的患者占研究中所有患者总数的比率
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从第 1 次治疗开始评估,一直持续到有疾病进展的证据或第 1 次治疗后 1 年。
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无肝进展生存期 (hPFS)
大体时间:从研究开始到肝病进展的证据进行评估[评估长达 36 个月]
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肝脏 PFS (hPFS) 定义为从 PHP-OCM-301A 患者的合格日期(以及 PHP-OCM-301 患者的随机化日期)到首次出现肝病进展的时间,由独立中央审查确定使用 RECIST 1.1 或任何原因死亡的影像学研究委员会 (IRC)。
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从研究开始到肝病进展的证据进行评估[评估长达 36 个月]
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由 Imaging Core Lab 确定的肝脏客观缓解率 (hORR)
大体时间:从第 1 次治疗开始评估,一直持续到有证据表明肝脏疾病进展或第 1 次治疗后 1 年。 [评估长达36个月]
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肝脏客观缓解率 (hORR) 定义为研究治疗后评估肝脏病变时肿瘤大小减小的患者比例,由 IRC 使用 RECIST 1.1 版确定。
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从第 1 次治疗开始评估,一直持续到有证据表明肝脏疾病进展或第 1 次治疗后 1 年。 [评估长达36个月]
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通过功能性肝胆症状指数 (FHSI-8) 衡量的生活质量
大体时间:生活质量将在筛选时和每次治疗的最后一周以及治疗结束时进行评估,这是疾病进展或最后一次治疗后 6-8 周的较早时间。 [评估超过12个月]
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使用问卷,患者将自我评估他们在治疗后的感受。
总共要回答八个问题,要求患者根据前 7 天完成每个问题。
答案评分为 0(完全没有)到 4(非常多)。
问题是(1)。
如果患者缺乏活力,(2) 患者是否感到恶心,(3) 患者是否感到疼痛,(4) 患者是否感到体重减轻,(5) 患者是否背痛,(6 ) 患者是否疲倦,(7) 患者是否受到黄疸或皮肤变黄的困扰,(8) 患者胃部是否有疼痛/不适,将根据标准方法对 FHSI-8 生活质量仪器进行评分为问卷开发的。
结果将按治疗组显示;还将计算相对于基线的变化。
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生活质量将在筛选时和每次治疗的最后一周以及治疗结束时进行评估,这是疾病进展或最后一次治疗后 6-8 周的较早时间。 [评估超过12个月]
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人口统计的探索性分析
大体时间:从入学时起 [评估最多 24 个月]
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人口统计信息的亚组分析,包括年龄、性别、种族和民族。
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从入学时起 [评估最多 24 个月]
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肝脏受累程度的探索性分析
大体时间:从入学之日起。 [评估长达 24 个月]
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将通过形成来自 ITT 人群的患者子集来执行探索性亚组分析,以便根据主要疗效分析评估结果的稳健性。 这些单变量分析可能包括但不限于基于几个基线特征的治疗组之间的比较,例如: • 肝脏受累程度(1-25% / 26-50%)。 |
从入学之日起。 [评估长达 24 个月]
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性能状态的探索性分析
大体时间:从研究开始到治疗结束。 【评估达36个月】
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将通过形成来自 ITT 人群的患者子集来执行探索性亚组分析,以便根据主要疗效分析评估结果的稳健性。 这些单变量分析可能包括但不限于基于几个基线特征的治疗组之间的比较,例如: • ECOG 表现状态(0,1 对比其他) |
从研究开始到治疗结束。 【评估达36个月】
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不良事件的安全结果评估
大体时间:从知情同意到研究完成。 [评估长达36个月]
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所有安全分析都将基于安全人群。
连续功效变量的汇总统计将包括平均值、标准偏差、中值和范围(最小值/最大值)。
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从知情同意到研究完成。 [评估长达36个月]
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骨髓增生异常和继发性白血病发展日期的安全性结果评估
大体时间:从学习完成到死亡。 [评估长达 24 个月]
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通过从 ITT 人群中形成患者子集来执行,以便根据主要疗效分析评估结果的稳健性
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从学习完成到死亡。 [评估长达 24 个月]
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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马法兰/HDS的临床试验
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Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi完全的