Innocuité, tolérabilité et profil pharmacocinétique des doses orales croissantes de MMV390048, partie A

Critère d'intégration:

1. Achèvement du processus de consentement éclairé écrit.
2. Hommes ou WNCBP âgés de 18 à 55 ans, en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme et les tests de laboratoire lors du dépistage.

3. Les sujets masculins acceptent d'utiliser des méthodes de contraception acceptables si la partenaire du sujet masculin peut devenir enceinte à partir du moment de la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 130 (90 + 40) jours après l'administration du médicament expérimental. L'une des méthodes de contraception acceptables suivantes doit être utilisée :

   • Préservatif et cape occlusive (diaphragme ou capes cervicales/de voûte)
   • Stérilisation chirurgicale (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) et méthode de barrière (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou capes cervicales/de voûte].
   • La partenaire féminine du sujet utilise des contraceptifs oraux (comprimés œstrogènes/progestérone), de la progestérone injectable ou des implants sous-cutanés et une méthode de barrière (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale/voûte].
   • La partenaire féminine du sujet utilise un patch contraceptif transdermique à application topique prescrit par un médecin et une méthode de barrière (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou capes cervicales/de voûte].
   • La partenaire féminine du sujet a subi une ligature des trompes documentée (stérilisation féminine). En complément, une méthode barrière (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale/voûte].
   • La partenaire féminine du sujet a subi le placement documenté d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin. En complément, une méthode barrière (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale/voûte].
   • Vraie abstinence : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les sujets abstinents doivent accepter d'utiliser 1 des méthodes contraceptives mentionnées ci-dessus, s'ils commencent des relations sexuelles pendant l'étude et jusqu'à 100 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

4. Les femmes doivent être en âge de procréer (WNCBP) selon l'une des définitions suivantes :

   • Post-ménopause naturelle (spontanée) définie comme étant aménorrhéique depuis au moins 12 mois sans cause médicale alternative avec un taux d'hormone folliculo-stimulante de dépistage compatible avec les niveaux de laboratoire locaux pour la post-ménopause.
   • Préménopause avec stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale ou salpingectomie au moins 6 mois avant le dépistage (selon les antécédents médicaux du sujet).
5. Résultats d'hématologie, de chimie clinique et d'analyse d'urine au dépistage qui se situent dans la plage de référence du laboratoire local ou, s'ils sont en dehors de la plage, non cliniquement significatifs, à en juger par l'investigateur. Plus précisément, la créatinine sérique, les enzymes transaminases hépatiques (AST ALT) et la bilirubine totale (sauf si le sujet a documenté le syndrome de Gilbert) ne doivent pas dépasser la norme de laboratoire supérieure et l'hémoglobine doit être égale ou supérieure à la limite inférieure de la plage normale.
6. Poids corporel total supérieur à 50 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 kg/m2 (inclus).
7. Non-fumeur ou ex-fumeur depuis plus de 90 jours avant le dépistage, ou ne fume pas plus de 5 cigarettes par jour, tel que déterminé par les antécédents. Doit être capable de s'abstenir de fumer pendant le séjour en hospitalisation.
8. Volonté et capable de se conformer à toutes les visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
9. Accepter de rester en contact avec le site d'étude pendant la durée de l'étude et jusqu'à 2 semaines après la fin de la visite d'étude, fournir des informations de contact mises à jour si nécessaire, et n'avoir aucun projet actuel de s'éloigner de la zone d'étude pour la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Sujets masculins avec une (des) partenaire(s) féminine(s) enceinte(s) ou allaitante(s) à partir du moment de l'administration du médicament à l'étude.
2. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, y compris les femmes dont la carrière, le mode de vie ou l'orientation sexuelle empêchent les rapports sexuels avec un partenaire masculin et les femmes dont les partenaires ont été stérilisés par vasectomie ou par d'autres moyens.
3. Preuve ou antécédent de maladie hématologique, rénale, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale (y compris la vésicule biliaire), cardiovasculaire (y compris des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite), hépatique, psychiatrique, neurologique ou allergique (y compris les allergies médicamenteuses ou alimentaires) cliniquement significative , anaphylaxie ou autres réactions allergiques graves, mais à l'exclusion des allergies saisonnières asymptomatiques non traitées au moment de l'administration).
4. Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau), traité ou non traité, au cours des cinq dernières années, qu'il existe ou non des signes de récidive locale ou de métastases.
5. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
6. Toute condition chirurgicale ou médicale pouvant affecter l'absorption du médicament (par ex. cholécystectomie, gastrectomie, maladie intestinale, etc.), distribution, métabolisme ou excrétion.
7. Splénectomie antérieure.
8. Une histoire de photosensibilité.

9. Sujet positif pour l'un des éléments suivants

   • Anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 ou 2 (Ac anti-VIH1 ou anti-VIH2) (ELISA)
   • Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
   • Anticorps anti-hépatite B (anti-HBcAb)
   • Anticorps anti-hépatite C (anti-HCV)

10. Signes vitaux au repos (mesurés après 5 minutes en décubitus dorsal) lors du dépistage, avant l'administration de la dose (partie A) ou avant l'inoculation (partie B) en dehors des plages normales spécifiques à l'étude suivantes :

    • température corporelle tympanique < 38,0 °C
    • 90 < PAS < 140 mmHg
    • 50 < PAD < 90 mmHg
    • 40 < pouls < 100 bpm
11. Hypotension orthostatique symptomatique au dépistage, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension orthostatique asymptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique ≥ 20 mmHg 2 minutes après le passage de la position couchée à la position debout.

12. Antécédents d'anomalies ECG cliniquement significatives, ou l'une des anomalies ECG suivantes lors du dépistage, avant l'administration de la dose (parties A et B) ou avant l'inoculation (partie B) :

    • PR > 210 ms
    • Complexe QRS >120 ms
    • QTcF > 450 ms
    • Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré
    • Bloc de branche incomplet, complet ou intermittent
    • Morphologie anormale de l'onde T
    • Hypertrophie ventriculaire gauche avec anomalies de repolarisation
    • Hypertrophie ventriculaire droite.
13. Présence d'une maladie infectieuse aiguë ou de fièvre (c.-à-d. température corporelle tympanique ≥ 38,5 ºC) dans les cinq jours précédant la première dose du médicament à l'étude (partie A) ou l'administration de l'inoculation (partie B).
14. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, de suppléments à base de plantes et diététiques dans les 14 jours ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) avant la première dose du médicament à l'étude (Partie A) ou l'administration de l'inoculation (Partie B). [Exceptionnellement, le paracétamol peut être utilisé à des doses allant jusqu'à 1 g/jour (Partie A) ou 2 g/jour (Partie B), ou l'ibuprofène jusqu'à 1,2 g/jour (Partie B). L'utilisation limitée d'autres médicaments en vente libre dont on ne pense pas qu'ils affectent la sécurité du sujet ou les résultats globaux de l'étude, peut être autorisée au cas par cas après l'approbation du promoteur.]
15. Receveur de toute vaccination dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (Partie A) ou l'administration de l'inoculation (Partie B).
16. Dépistage des drogues dans l'urine lors du dépistage, pré-dose (partie A) ou pré-inoculation (partie B) positif pour tout médicament tel qu'énuméré à la section 9.2.4, sauf s'il existe une explication acceptable pour l'investigateur médical (par exemple, le sujet a déclaré à l'avance qu'il a consommé un produit sur ordonnance ou en vente libre qui contenait la drogue détectée) et/ou le sujet a un dépistage de drogue dans l'urine négatif lors d'un nouveau test par le laboratoire de pathologie.
17. Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures précédant le test sanguin de dépistage.
18. Un test d'alcoolémie positif lors du dépistage, avant l'administration de la dose (Partie A) ou avant l'inoculation (Partie B).
19. Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant un apport hebdomadaire de plus de 21 unités pour les hommes et de plus de 14 unités pour les femmes (une unité équivaut à 8-10 g d'éthanol, 285 ml de bière ou de bière blonde, un verre [125 ml] de vin ou 25 ml de spiritueux) dans les 6 mois suivant le dépistage.
20. Antécédents d'accoutumance à la drogue ou toute utilisation antérieure par voie intraveineuse d'une substance illicite.
21. Participation à toute étude de produit expérimental dans les 12 semaines ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
22. Consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse ou d'agrumes liés au pamplemousse (par ex. oranges de Séville, pomelos) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
23. Consommation excessive de boissons contenant des bases de xanthine (par exemple plus de 400 mg de caféine par jour, équivalent à environ 4 tasses de café).
24. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
25. Participation à toute étude de recherche impliquant un prélèvement sanguin (plus de 450 ml/unité de sang) ou un don de sang à l'Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) ou à une autre banque de sang au cours des 8 semaines précédant l'administration de l'IMP (Partie A) ou l'inoculation (Partie B).
26. Don de sang (hors don de plasma) de tout volume, dans le mois précédant le dépistage.
27. Besoin médical d'immunoglobulines intraveineuses ou de transfusions sanguines.
28. Sujet avec un mauvais accès veineux périphérique.
29. Sujet ne voulant pas ou ne pouvant pas se conformer aux restrictions décrites dans ce protocole.
30. Tout sujet qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'être non conforme pendant l'étude, ou incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un développement mental médiocre.
31. Tout sujet qui est l'investigateur ou tout sous-investigateur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'étude.
32. Antécédents récents (au cours des trois dernières années) et/ou récurrents de dysfonctionnement autonome (par ex. épisodes récurrents d'évanouissements, palpitations, etc.).