Seguridad, tolerabilidad y perfil farmacocinético de dosis orales ascendentes de MMV390048, Parte A

Criterios de inclusión:

1. Finalización del proceso de consentimiento informado por escrito.
2. Hombres o WNCBP de 18 a 55 años de edad, con buena salud según lo determinado por antecedentes médicos, examen físico, signos vitales, electrocardiograma y pruebas de laboratorio en la selección.

3. Los sujetos masculinos aceptan utilizar métodos anticonceptivos aceptables si la pareja del sujeto masculino pudiera quedar embarazada desde el momento de la primera administración del medicamento del estudio hasta 130 (90+40) días después de la administración del medicamento en investigación. Se debe utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables:

   • Preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda)
   • Esterilización quirúrgica (vasectomía con documentación de azoospermia) y un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda].
   • La pareja femenina del sujeto usa anticonceptivos orales (píldoras de combinación de estrógeno/progesterona), progesterona inyectable o implantes subdérmicos y un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda].
   • La pareja femenina del sujeto utiliza un parche anticonceptivo transdérmico de aplicación tópica prescrito médicamente y un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda].
   • La pareja femenina del sujeto se ha sometido a una ligadura de trompas documentada (esterilización femenina). Además, un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda].
   • La pareja femenina del sujeto se ha sometido a la colocación documentada de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino. Además, un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda].
   • Abstinencia verdadera: cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los sujetos abstinentes deben aceptar usar 1 de los métodos anticonceptivos mencionados anteriormente, si comienzan relaciones sexuales durante el estudio y hasta 100 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

4. Las mujeres sujetas deben ser potencialmente no fértiles (WNCBP) según una de las siguientes definiciones:

   • Posmenopáusica natural (espontánea) definida como amenorreica durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa con un nivel de detección de hormona estimulante del folículo consistente con los niveles de posmenopausia del laboratorio local.
   • Premenopáusicas con esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía y/u ovariectomía o salpingectomía bilateral al menos 6 meses antes de la selección (según lo determine el historial médico del sujeto).
5. Resultados de hematología, química clínica y análisis de orina en la selección que estén dentro del rango de referencia del laboratorio local o, si están fuera del rango, que no sean clínicamente significativos a juicio del investigador. Más específicamente, la creatinina sérica, las enzimas transaminasas hepáticas (AST ALT) y la bilirrubina total (a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert documentado) no deben exceder la norma superior de laboratorio y la hemoglobina debe ser igual o mayor que el límite inferior del rango normal.
6. Peso corporal total superior a 50 kg y un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 32 kg/m2 (inclusive).
7. No fumador o exfumador durante más de 90 días antes de la prueba, o no fuma más de 5 cigarrillos por día según lo determine el historial. Debe poder abstenerse de fumar durante la estadía como paciente hospitalizado.
8. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
9. Aceptar permanecer en contacto con el sitio de estudio durante la duración del estudio y hasta 2 semanas después de la finalización de la visita del estudio, proporcionar información de contacto actualizada según sea necesario y no tener planes actuales de mudarse fuera del área de estudio durante la duración de el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos masculinos con una(s) pareja(s) femenina(s) que está(n) embarazada(s) o amamantando desde el momento de la administración de la medicación del estudio.
2. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, incluidas las mujeres cuya carrera, estilo de vida u orientación sexual les impide tener relaciones sexuales con una pareja masculina y mujeres cuyas parejas han sido esterilizadas mediante vasectomía u otros medios.
3. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales (incluida la vesícula biliar), cardiovasculares (incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita), hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas alergias a medicamentos o alimentos). , anafilaxia u otras reacciones alérgicas graves, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
4. Historial de malignidad de cualquier sistema de órganos (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel), tratado o no tratado, en los últimos cinco años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
5. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para participar en este estudio.
6. Cualquier condición quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. colecistectomía, gastrectomía, enfermedad intestinal, etc.), distribución, metabolismo o excreción.
7. Esplenectomía previa.
8. Una historia de fotosensibilidad.

9. Sujeto positivo para cualquiera de los siguientes

   • Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana 1 o 2 (anti-HIV1 o anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
   • Anticuerpos core anti-hepatitis B (anti-HBcAb)
   • Anticuerpos anti-hepatitis C (anti-VHC)

10. Signos vitales en reposo (medidos después de 5 minutos en posición supina) en la selección, antes de la dosis (Parte A) o antes de la inoculación (Parte B) fuera de los siguientes rangos normales específicos del estudio:

    • temperatura corporal timpánica < 38,0 °C
    • 90 < PAS < 140 mmHg
    • 50 < PAD < 90 mmHg
    • 40 < frecuencia del pulso < 100 lpm
11. Hipotensión postural sintomática en la selección, independientemente de la disminución de la presión arterial, o hipotensión postural asintomática definida como una disminución de la presión arterial sistólica ≥20 mmHg 2 minutos después de cambiar de posición supina a bipedestación.

12. Antecedentes de anomalías en el ECG clínicamente significativas, o cualquiera de las siguientes anomalías en el ECG en la selección, antes de la dosis (Parte A y B) o antes de la inoculación (Parte B):

    • PR >210ms
    • Complejo QRS >120ms
    • QTcF >450ms
    • Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
    • Bloqueo de rama incompleto, completo o intermitente
    • Morfología anormal de la onda T
    • Hipertrofia ventricular izquierda con alteraciones de la repolarización
    • Hipertrofia ventricular derecha.
13. Presencia de enfermedad infecciosa aguda o fiebre (es decir, temperatura corporal timpánica ≥38,5 ºC) dentro de los cinco días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (Parte A) o la administración de la inoculación (Parte B).
14. Uso de medicamentos recetados o de venta libre, suplementos herbales y dietéticos dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio (Parte A) o la administración de la inoculación (Parte B). [Como excepción, se puede utilizar paracetamol en dosis de hasta 1 g/día (Parte A) o 2 g/día (Parte B), o ibuprofeno hasta 1,2 g/día (Parte B). El uso limitado de otros medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad del sujeto o los resultados generales del estudio, se puede permitir caso por caso luego de la aprobación del patrocinador.]
15. Receptor de cualquier vacuna dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (Parte A) o la administración de la inoculación (Parte B).
16. Examen de detección de drogas en orina en la selección, antes de la dosis (Parte A) o antes de la inoculación (Parte B) positivo para cualquiera de los medicamentos enumerados en la Sección 9.2.4, a menos que haya una explicación aceptable para el investigador médico (p. ej., el sujeto ha declarado por adelantado que consumieron un producto recetado o de venta libre que contenía la droga detectada) y/o el sujeto tiene un resultado negativo en la prueba de drogas en orina en una nueva prueba realizada por el laboratorio de patología.
17. Ingestión de cualquier semilla de amapola dentro de las 24 horas anteriores al análisis de sangre de detección.
18. Una prueba de alcoholemia positiva en la selección, antes de la dosis (Parte A) o antes de la inoculación (Parte B).
19. Historial de consumo regular de alcohol superior a una ingesta semanal de más de 21 unidades para hombres y más de 14 unidades para mujeres (una unidad equivale a 8-10 g de etanol, 285 ml de cerveza o lager, un vaso [125 ml] de vino, o 25 ml de bebidas espirituosas) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
20. Antecedentes de habituación a las drogas o cualquier uso previo por vía intravenosa de una sustancia ilícita.
21. Participación en cualquier estudio de producto en investigación dentro de las 12 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
22. Ingesta de pomelo, zumo de pomelo o cítricos relacionados con el pomelo (p. naranjas de Sevilla, pomelos) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
23. Consumo excesivo de bebidas que contengan bases xantinas (por ejemplo, más de 400 mg de cafeína al día, equivalente a aproximadamente 4 tazas de café).
24. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
25. Participación en cualquier estudio de investigación que involucre muestreo de sangre (más de 450 ml/unidad de sangre) o donación de sangre al Servicio de Sangre de la Cruz Roja Australiana (ARCBS) u otro banco de sangre durante las 8 semanas anteriores a la administración de IMP (Parte A) o inoculación (Parte B).
26. Donación de sangre (excluida la donación de plasma) de cualquier volumen, dentro del mes anterior a la selección.
27. Requerimiento médico de inmunoglobulina intravenosa o transfusiones de sangre.
28. Sujeto con mal acceso venoso periférico.
29. Sujeto que no quiere o no puede cumplir con las restricciones descritas en este protocolo.
30. Cualquier sujeto que, a juicio del investigador, probablemente no cumpla durante el estudio o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje o un desarrollo mental deficiente.
31. Cualquier sujeto que sea el Investigador o cualquier subinvestigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro personal del mismo, directamente involucrado en la realización del estudio.
32. Antecedentes recientes (en los últimos tres años) y/o recurrentes de disfunción autonómica (p. episodios recurrentes de desmayos, palpitaciones, etc.).