Sicurezza, tollerabilità e profilo farmacocinetico delle dosi orali crescenti di MMV390048, parte A

Criterio di inclusione:

1. Completamento del processo di consenso informato scritto.
2. Uomini o WNCBP di età compresa tra 18 e 55 anni, in buona salute come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma e test di laboratorio allo screening.

3. I soggetti di sesso maschile accettano di utilizzare metodi contraccettivi accettabili se la partner del soggetto di sesso maschile potrebbe rimanere incinta dal momento della prima somministrazione del farmaco in studio fino a 130 (90+40) giorni dopo la somministrazione del medicinale sperimentale. Deve essere utilizzato uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili:

   • Preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte)
   • Sterilizzazione chirurgica (vasectomia con documentazione di azoospermia) e metodo di barriera (preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/volte].
   • La partner femminile del soggetto utilizza contraccettivi orali (pillole combinate di estrogeni/progesterone), progesterone iniettabile o impianti sottocutanei e un metodo di barriera (preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/volte].
   • La partner femminile del soggetto utilizza cerotti contraccettivi transdermici applicati per via topica prescritti dal medico e un metodo di barriera (preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/volte].
   • La compagna del soggetto è stata sottoposta a legatura delle tube documentata (sterilizzazione femminile). Inoltre, un metodo di barriera (preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/volte].
   • La partner femminile del soggetto ha subito il posizionamento documentato di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino. Inoltre, un metodo di barriera (preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/volte].
   • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I soggetti astinenti devono accettare di utilizzare 1 dei metodi contraccettivi sopra menzionati, se iniziano rapporti sessuali durante lo studio e fino a 100 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

4. Le donne devono essere potenzialmente non fertili (WNCBP) secondo una delle seguenti definizioni:

   • Post-menopausa naturale (spontanea) definita come amenorrea da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa con un livello di ormone follicolo-stimolante di screening coerente con i livelli di laboratorio locali per la post-menopausa.
   • Premenopausa con sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o salpingectomia almeno 6 mesi prima dello screening (come determinato dall'anamnesi del soggetto).
5. Risultati di ematologia, chimica clinica e analisi delle urine allo screening che rientrano nell'intervallo di riferimento del laboratorio locale o, se al di fuori dell'intervallo, non clinicamente significativi secondo il giudizio dello sperimentatore. Più specificamente, la creatinina sierica, gli enzimi transaminasi epatici (AST ALT) e la bilirubina totale (a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert) non devono superare la norma superiore di laboratorio e l'emoglobina deve essere uguale o superiore al limite inferiore del range normale.
6. Peso corporeo totale superiore a 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 (inclusi).
7. Non fumatore o ex fumatore da più di 90 giorni prima dello screening, o non fuma più di 5 sigarette al giorno come determinato dall'anamnesi. Deve essere in grado di astenersi dal fumare durante il ricovero.
8. Disponibilità e capacità di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
9. Accettare di rimanere in contatto con il centro dello studio per la durata dello studio e fino a 2 settimane dopo la visita di fine studio, fornire informazioni di contatto aggiornate se necessario e non avere piani attuali per allontanarsi dall'area di studio per la durata di lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti di sesso maschile con una/e partner femminile/i che è/sono in gravidanza o in allattamento dal momento della somministrazione del farmaco in studio.
2. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, comprese le donne la cui carriera, stile di vita o orientamento sessuale precludono rapporti con un partner maschile e donne i cui partner sono stati sterilizzati mediante vasectomia o altri mezzi.
3. Evidenza o anamnesi clinicamente significativa di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale (compresa la cistifellea), cardiovascolare (inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa), epatica, psichiatrica, neurologica o allergica (incluse allergie a farmaci o alimenti , anafilassi o altre gravi reazioni allergiche ma escludendo le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).
4. Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle), trattata o non trattata, negli ultimi cinque anni, indipendentemente dal fatto che vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
5. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo per l'ingresso in questo studio.
6. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa influire sull'assorbimento del farmaco (ad es. colecistectomia, gastrectomia, malattie intestinali, ecc.), distribuzione, metabolismo o escrezione.
7. Precedente splenectomia.
8. Una storia di fotosensibilità.

9. Soggetto positivo per uno dei seguenti

   • Anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana 1 o 2 (Ab anti-HIV1 o anti-HIV2) (ELISA)
   • Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
   • Anticorpi core anti-epatite B (anti-HBcAb)
   • Anticorpi anti-epatite C (anti-HCV)

10. Segni vitali a riposo (misurati dopo 5 minuti in posizione supina) allo screening, alla pre-dose (Parte A) o alla pre-inoculazione (Parte B) al di fuori dei seguenti intervalli normali specifici dello studio:

    • temperatura corporea timpanica < 38,0 °C
    • 90 < PAS < 140 mmHg
    • 50 < PAD < 90 mmHg
    • 40 < frequenza del polso < 100 bpm
11. Ipotensione posturale sintomatica allo screening, indipendentemente dalla diminuzione della pressione arteriosa, o ipotensione posturale asintomatica definita come diminuzione della pressione arteriosa sistolica ≥20 mmHg 2 minuti dopo il passaggio dalla posizione supina a quella eretta.

12. Una storia di anomalie dell'ECG clinicamente significative o una qualsiasi delle seguenti anomalie dell'ECG allo screening, pre-dose (Parte A e B) o pre-inoculazione (Parte B):

    • PR >210 ms
    • Complesso QRS >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado
    • Blocco di branca incompleto, completo o intermittente
    • Morfologia anormale dell'onda T
    • Ipertrofia ventricolare sinistra con anomalie della ripolarizzazione
    • Ipertrofia ventricolare destra.
13. Presenza di malattia infettiva acuta o febbre (es. temperatura corporea timpanica ≥38,5 ºC) entro cinque giorni prima della prima dose del farmaco in studio (Parte A) o della somministrazione dell'inoculazione (Parte B).
14. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica, integratori a base di erbe e dietetici entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio (Parte A) o della somministrazione dell'inoculazione (Parte B). [In via eccezionale, il paracetamolo può essere utilizzato a dosi fino a 1 g/giorno (Parte A) o 2 g/giorno (Parte B), o l'ibuprofene fino a 1,2 g/giorno (Parte B). L'uso limitato di altri farmaci senza prescrizione medica che non si ritiene possano influire sulla sicurezza dei soggetti o sui risultati complessivi dello studio, può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello sponsor.]
15. - Destinatario di qualsiasi vaccinazione entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (Parte A) o della somministrazione dell'inoculazione (Parte B).
16. Screening farmacologico nelle urine allo screening, pre-dose (Parte A) o pre-inoculazione (Parte B) positivo per qualsiasi farmaco elencato nella Sezione 9.2.4 a meno che non vi sia una spiegazione accettabile per lo sperimentatore medico (ad es. il soggetto ha dichiarato in anticipo che hanno consumato una prescrizione o un prodotto da banco che conteneva il farmaco rilevato) e/o il soggetto presenta uno screening antidroga sulle urine negativo al nuovo test da parte del laboratorio di patologia.
17. Ingestione di semi di papavero nelle 24 ore precedenti l'esame del sangue di screening.
18. Un test dell'alito alcolico positivo allo screening, pre-dose (Parte A) o pre-inoculazione (Parte B).
19. Storia di consumo regolare di alcol superiore a un'assunzione settimanale di oltre 21 unità per i maschi e più di 14 unità per le femmine (un'unità equivale a 8-10 g di etanolo, 285 ml di birra o birra chiara, un bicchiere [125 ml] di vino o 25 ml di alcolici) entro 6 mesi dallo screening.
20. Storia di assuefazione alla droga o qualsiasi precedente uso endovenoso di una sostanza illecita.
21. - Partecipazione a qualsiasi studio sul prodotto sperimentale entro 12 settimane o cinque emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio.
22. Assunzione di pompelmo, succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo (ad es. Arance di Siviglia, pomelo) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
23. Consumo eccessivo di bevande contenenti basi xantiniche (es. più di 400 mg di caffeina al giorno, pari a circa 4 tazzine di caffè).
24. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
25. Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca che comporti prelievo di sangue (più di 450 ml/unità di sangue) o donazione di sangue all'Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) o altra banca del sangue durante le 8 settimane precedenti la somministrazione di IMP (Parte A) o l'inoculazione (Parte B).
26. Donazione di sangue (esclusa la donazione di plasma) di qualsiasi volume, entro 1 mese prima dello screening.
27. Requisito medico per immunoglobuline endovenose o trasfusioni di sangue.
28. Soggetto con scarso accesso venoso periferico.
29. Soggetto che non vuole o non è in grado di rispettare le restrizioni descritte in questo protocollo.
30. Qualsiasi soggetto che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non essere conforme durante lo studio, o incapace di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.
31. Qualsiasi soggetto che sia lo sperimentatore o qualsiasi sub-ricercatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
32. Anamnesi recente (negli ultimi tre anni) e/o ricorrente di disfunzione autonomica (ad es. episodi ricorrenti di svenimenti, palpitazioni, ecc.).