MMV390048, osa A nousevien suun kautta otettavien annosten turvallisuus, siedettävyys ja farmakokineettinen profiili

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallisen tietoisen suostumuksen prosessin loppuun saattaminen.
2. Miehet tai WNCBP-ikäiset 18–55 vuotta, hyvässä kunnossa aiemman sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen, EKG- ja laboratoriotestien perusteella seulonnassa.

3. Miespuoliset koehenkilöt sitoutuvat käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, jos miespuolisen kumppani voi tulla raskaaksi ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta 130 (90+40) päivään tutkimuslääkkeen antamisesta. Jotakin seuraavista hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä on käytettävä:

   • Kondomi ja okklusiiviset suojukset (kalvo- tai kaula-/holvikorkit)
   • Kirurginen sterilointi (vasektomia, jossa dokumentoidaan atsoospermia) ja estemenetelmä (kondomi tai okklusiivinen korkki [kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkit]).
   • Kohteen naispuolinen kumppani käyttää suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita (estrogeeni/progesteroni-yhdistelmäpillerit), injektoitavia progesteroni- tai ihonalaisia ​​implantteja ja estemenetelmää (kondomi tai okklusiivinen korkki [kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki]).
   • Potilaan naispuolinen kumppani käyttää lääketieteellisesti määrättyä paikallisesti levitettävää ehkäisylaastaria ja estemenetelmää (kondomi tai okklusiivinen korkki [kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki]).
   • Potilaan naispuoliselle kumppanille on tehty dokumentoitu munanjohdinsidonta (naisen sterilointi). Lisäksi suojamenetelmä (kondomi tai okklusiivinen korkki [kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki].
   • Kohteen naispuoliselle kumppanille on dokumentoitu kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen järjestelmä. Lisäksi suojamenetelmä (kondomi tai okklusiivinen korkki [kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki].
   • Todellinen pidättäytyminen: kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Abstinenttien on suostuttava käyttämään yhtä yllä mainituista ehkäisymenetelmistä, jos he aloittavat seksuaalisen suhteen tutkimuksen aikana ja enintään 100 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

4. Naishenkilöiden on oltava lapsettomuusikäisiä (WNCBP) jonkin seuraavista määritelmistä:

   • Luonnollinen (spontaani) postmenopausaali, joka määritellään amenorreaksi vähintään 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, ja follikkelia stimuloivan hormonin seulontataso vastaa vaihdevuosien jälkeistä paikallista laboratoriotasoa.
   • Premenopausaalinen ja peruuttamaton kirurginen sterilointi kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston tai salpingektomian avulla vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa (kohteen sairaushistorian perusteella).
5. Hematologian, kliinisen kemian ja virtsan analyysitulokset seulonnassa ovat paikallisen laboratorion vertailualueen sisällä tai, jos ne ovat alueen ulkopuolella, ne eivät tutkijan arvioiden mukaan ole kliinisesti merkittäviä. Tarkemmin sanottuna seerumin kreatiniini, maksan transaminaasientsyymit (AST ALT) ja kokonaisbilirubiini (ellei koehenkilöllä ole dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä) eivät saa ylittää laboratorioarvojen ylärajaa ja hemoglobiinin on oltava yhtä suuri tai korkeampi kuin normaalialueen alaraja.
6. Kokonaispaino yli 50 kg ja painoindeksi (BMI) on 18-32 kg/m2 (mukaan lukien).
7. Tupakoimaton tai entinen tupakoitsija yli 90 päivää ennen seulontaa tai polta enintään 5 savuketta päivässä historian perusteella. On kyettävä pidättäytymään tupakoinnista sairaalahoidon aikana.
8. Haluan ja pystyy noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.
9. Sitoudut pitämään yhteyttä tutkimuspaikkaan tutkimuksen ajan ja enintään 2 viikkoa opintovierailun päättymisen jälkeen, antamaan tarvittaessa päivitetyt yhteystiedot, etkä ole tällä hetkellä aikeissa muuttaa pois tutkimusalueelta tutkimuksen ajaksi. tutkimus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Miespuoliset koehenkilöt, joiden naispuolinen kumppani on raskaana tai imettävä tutkimuslääkkeen antamisesta lähtien.
2. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään kaikki naiset, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, mukaan lukien naiset, joiden ura, elämäntapa tai seksuaalinen suuntautuminen sulkee pois yhdynnän miespuolisen kumppanin kanssa ja naiset, joiden kumppanit on steriloitu vasektomialla tai muulla tavalla.
3. Todisteet tai historia kliinisesti merkittävistä hematologisista, munuaisten, endokriinisten, keuhkojen, ruoansulatuskanavan (mukaan lukien sappirakon), sydän- ja verisuonisairauksista (mukaan lukien suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai äkillinen kuolema), maksa-, psykiatrisista, neurologisista tai allergisista sairauksista (mukaan lukien lääke- tai ruoka-allergiat , anafylaksia tai muut vakavat allergiset reaktiot, lukuun ottamatta hoitamattomia, oireettomia, kausiluonteisia allergioita annostushetkellä).
4. Minkä tahansa elinjärjestelmän pahanlaatuinen kasvain (muu kuin paikallinen ihon tyvisolusyöpä), hoidettu tai hoitamaton, viimeisen viiden vuoden aikana riippumatta siitä, onko merkkejä paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä.
5. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan harkinnan mukaan tutkittavasta sopimattoman pääsyn tähän tutkimukseen.
6. Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. kolekystektomia, mahalaukun poisto, suolistosairaus jne.), jakautuminen, aineenvaihdunta tai erittyminen.
7. Edellinen splenectomia.
8. Valoherkkyyden historia.

9. Aihe positiivinen jollekin seuraavista

   • Ihmisen immuunikatoviruksen 1 tai 2 vasta-aineet (anti-HIV1 tai anti-HIV2 Ab) (ELISA)
   • Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg)
   • Hepatiitti B:n ydinvasta-aineet (anti-HBcAb)
   • Hepatiitti C -vasta-aineet (anti-HCV)

10. Lepoelintoiminnot (mitattu 5 minuutin makuuasennossa) seulonnassa, ennen annosta (osa A) tai ennen rokotusta (osa B) seuraavien tutkimuskohtaisten normaaliarvojen ulkopuolella:

    • tärykalvon lämpötila < 38,0 °C
    • 90 < SBP < 140 mmHg
    • 50 < DBP < 90 mmHg
    • 40 < syke < 100 bpm
11. Oireinen posturaalinen hypotensio seulonnassa, riippumatta verenpaineen laskusta, tai oireeton posturaalinen hypotensio, joka määritellään systolisen verenpaineen laskuksi ≥ 20 mmHg 2 minuuttia makuuasennosta seisoma-asennosta vaihtamisen jälkeen.

12. Anamneesissa kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia tai jokin seuraavista EKG-poikkeavuuksista seulonnassa, ennen annosta (osa A ja B) tai ennen rokotusta (osa B):

    • PR >210 ms
    • QRS-kompleksi >120 ms
    • QTcF >450 ms
    • Toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos
    • Epätäydellinen, täydellinen tai ajoittainen nipun haarakatkos
    • Epänormaali T-aallon morfologia
    • Vasemman kammion hypertrofia ja repolarisaatiohäiriöt
    • Oikean kammion hypertrofia.
13. Akuutti tartuntatauti tai kuume (esim. tärykalvon lämpötila ≥ 38,5 ºC) viiden päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta (osa A) tai rokotteen antamista (osa B).
14. Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, yrtti- ja ravintolisien käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta (osa A) tai rokotteen antamista (osa B). [Poikkeuksena parasetamolia voidaan käyttää annoksina enintään 1 g/vrk (osa A) tai 2 g/vrk (osa B) tai ibuprofeenia enintään 1,2 g/vrk (osa B). Muiden reseptivapaiden lääkkeiden rajoitettu käyttö, jonka ei uskota vaikuttavan koehenkilön turvallisuuteen tai tutkimuksen kokonaistuloksiin, voidaan sallia tapauskohtaisesti sponsorin hyväksynnän jälkeen.]
15. Minkä tahansa rokotuksen saaja 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta (osa A) tai rokotuksen antamista (osa B).
16. Virtsan lääkeseulonta seulonnassa, ennen annosta (osa A) tai ennen rokotusta (osa B) on positiivinen mille tahansa kohdassa 9.2.4 luetellulle lääkkeelle, ellei lääketieteen tutkijalle ole hyväksyttävää selitystä (esim. tutkittava on ilmoittanut asiasta etukäteen että he ovat käyttäneet resepti- tai käsikauppatuotetta, joka sisälsi havaitun lääkkeen) ja/tai tutkittavalla on negatiivinen virtsan lääketesti patologian laboratorion uusintatestissä.
17. Unikonsiementen nauttiminen 24 tunnin sisällä ennen seulontaveritestiä.
18. Positiivinen alkoholin hengitystesti seulonnassa, ennen annosta (osa A) tai ennen rokotusta (osa B).
19. Säännöllinen alkoholinkäyttö, joka on yli 21 yksikköä viikoittain miehillä ja yli 14 yksikköä naisilla (yksi yksikkö vastaa 8-10 g etanolia, 285 ml olutta tai lageria, yksi lasillinen [125 ml] viiniä tai 25 ml väkeviä alkoholijuomia) 6 kuukauden kuluessa seulonnasta.
20. Aiempi totutus huumeisiin tai aiempi laittoman aineen suonensisäinen käyttö.
21. Osallistuminen mihin tahansa tutkimustuotteen tutkimukseen 12 viikon tai viiden puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
22. Greipin, greippimehun tai greippiin läheisten sitrushedelmien nauttiminen (esim. Sevillan appelsiinit, pomelot) 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
23. Ksantiinipohjaisia ​​juomia sisältävien juomien liiallinen käyttö (esim. yli 400 mg kofeiinia päivässä, mikä vastaa noin 4 kuppia kahvia).
24. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.
25. Osallistuminen kaikkiin tutkimuksiin, joihin liittyy verinäytteiden ottamista (yli 450 ml/veriyksikkö) tai verenluovutusta Australian Punaisen Ristin veripalvelulle (ARCBS) tai muulle veripankille 8 viikon aikana ennen IMP:n antoa (osa A) tai rokotusta (B osa).
26. Minkä tahansa määrän verenluovutus (lukuun ottamatta plasman luovutusta) kuukauden sisällä ennen seulontaa.
27. Lääketieteellinen vaatimus suonensisäiselle immunoglobuliinille tai verensiirrolle.
28. Kohde, jolla on huono perifeerinen laskimoyhteys.
29. Kohde ei halua tai ei pysty noudattamaan tässä protokollassa kuvattuja rajoituksia.
30. Jokainen tutkimushenkilö, joka tutkijan arvion mukaan ei todennäköisesti ole vaatimusten mukainen tutkimuksen aikana tai ei pysty tekemään yhteistyötä kieliongelman tai heikon henkisen kehityksen vuoksi.
31. Kuka tahansa tutkimushenkilö, joka on tutkija tai alitutkija, tutkimusavustaja, apteekkihenkilökunta, tutkimuskoordinaattori tai muu henkilöstö, joka on suoraan mukana tutkimuksen suorittamisessa.
32. Äskettäin (viimeisen kolmen vuoden aikana) ja/tai toistuva autonominen toimintahäiriö (esim. toistuvat pyörtymisjaksot, sydämentykytys jne.).