Безопасность, переносимость и фармакокинетический профиль восходящих пероральных доз MMV390048, часть A

Критерии включения:

1. Завершение письменного информированного согласия.
2. Мужчины или WNCBP в возрасте от 18 до 55 лет, в хорошем состоянии здоровья, что определяется историей болезни, физическим осмотром, показателями жизнедеятельности, электрокардиограммой и лабораторными тестами при скрининге.

3. Субъекты мужского пола соглашаются использовать приемлемые методы контрацепции, если партнер субъекта мужского пола может забеременеть с момента первого введения исследуемого препарата до 130 (90+40) дней после введения исследуемого лекарственного средства. Необходимо использовать один из следующих допустимых методов контрацепции:

   • Презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки)
   • Хирургическая стерилизация (вазэктомия с подтверждением азооспермии) и барьерный метод (презерватив или окклюзионный колпачок [диафрагма или шейный/сводчатый колпачки].
   • Партнерша субъекта использует оральные контрацептивы (комбинированные таблетки эстрогена/прогестерона), инъекционный прогестерон или подкожные имплантаты и барьерный метод (презерватив или окклюзионный колпачок [диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок].
   • Партнерша субъекта использует прописанный врачом трансдермальный противозачаточный пластырь для местного применения и барьерный метод (презерватив или окклюзионный колпачок [диафрагма или шейный/сводчатый колпачки].
   • Партнерша субъекта подверглась задокументированной перевязке маточных труб (женской стерилизации). Кроме того, барьерный метод (презерватив или окклюзионный колпачок [диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки].
   • Женщине-партнерше субъекта задокументировано введение внутриматочной спирали или внутриматочной системы. Кроме того, барьерный метод (презерватив или окклюзионный колпачок [диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки].
   • Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Воздерживающиеся субъекты должны согласиться на использование 1 из вышеупомянутых методов контрацепции, если они начинают сексуальные отношения во время исследования и в течение 100 дней после последней дозы исследуемого препарата.

4. Субъекты-женщины не должны иметь детородного потенциала (WNCBP) в соответствии с одним из следующих определений:

   • Естественная (спонтанная) постменопауза определяется как аменорея в течение не менее 12 месяцев без альтернативной медицинской причины при скрининге уровня фолликулостимулирующего гормона, соответствующего местным лабораторным уровням для постменопаузы.
   • Пременопауза с необратимой хирургической стерилизацией путем гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии или сальпингэктомии по крайней мере за 6 месяцев до скрининга (согласно данным анамнеза).
5. Результаты гематологии, клинической химии и анализа мочи при скрининге находятся в пределах референсных значений местной лаборатории или, если они выходят за пределы этого диапазона, не являются клинически значимыми по оценке исследователя. В частности, сывороточный креатинин, ферменты печеночных трансаминаз (АСТ-АЛТ) и общий билирубин (если у субъекта не подтвержден синдром Жильбера) не должны превышать верхнюю лабораторную норму, а гемоглобин должен быть равен или выше нижнего предела нормального диапазона.
6. Общая масса тела более 50 кг и индекс массы тела (ИМТ) в пределах от 18 до 32 кг/м2 (включительно).
7. Некурящий или бывший курильщик в течение более 90 дней до скрининга или выкуривающий не более 5 сигарет в день по данным анамнеза. Должен быть в состоянии воздерживаться от курения во время пребывания в стационаре.
8. Желание и возможность соблюдать все запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
9. Согласитесь оставаться на связи с исследовательским центром в течение всего периода исследования и до 2 недель после окончания учебного визита, при необходимости предоставить обновленную контактную информацию и не иметь текущих планов покинуть исследовательский район на время проведения исследования. изучение.

Критерий исключения:

1. Субъекты мужского пола с партнершей (партнершами), которые беременны или кормят грудью с момента введения исследуемого препарата.
2. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, включая женщин, чья карьера, образ жизни или сексуальная ориентация исключают половые сношения с партнером-мужчиной, и женщин, чьи партнеры были стерилизованы с помощью вазэктомии или других методов.
3. Доказательства или история клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, желудочно-кишечных (включая желчный пузырь), сердечно-сосудистых (включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной смерти), печеночных, психических, неврологических или аллергических заболеваний (включая лекарственную или пищевую аллергию). , анафилаксия или другие тяжелые аллергические реакции, за исключением нелеченых, бессимптомных, сезонных аллергических реакций на момент введения дозы).
4. Злокачественное новообразование любой системы органов (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи), пролеченное или нелеченое, в течение последних пяти лет, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
5. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в это исследование.
6. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может повлиять на всасывание лекарственного средства (например, холецистэктомия, гастрэктомия, заболевание кишечника и др.), распределение, метаболизм или экскреция.
7. Предшествующая спленэктомия.
8. История светочувствительности.

9. Субъект положительный для любого из следующих

   • Антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 или 2 (антитела к ВИЧ-1 или к ВИЧ-2) (ELISA)
   • Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)
   • Ядерные антитела против гепатита В (анти-HBcAb)
   • Антитела к гепатиту С (анти-HCV)

10. Жизненно важные показатели в состоянии покоя (измеренные через 5 минут в положении лежа) при скрининге, до введения дозы (Часть А) или до прививки (Часть В) за пределами следующих нормальных диапазонов, характерных для исследования:

    • тимпаническая температура тела < 38,0 °C
    • 90 < САД < 140 мм рт.ст.
    • 50 < ДАД < 90 мм рт.ст.
    • 40 < частота пульса < 100 ударов в минуту
11. Симптоматическая постуральная гипотензия при скрининге, независимо от снижения АД, или бессимптомная постуральная гипотензия, определяемая как снижение систолического АД ≥20 мм рт.ст. через 2 минуты после перехода из положения лежа в положение стоя.

12. Клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе или любые из следующих отклонений ЭКГ при скрининге, до введения дозы (Часть A и B) или до прививки (Часть B):

    • ЧП >210 мс
    • Комплекс QRS >120 мс
    • QTcF >450 мс
    • Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени
    • Неполная, полная или прерывистая блокада ножек пучка Гиса
    • Аномальная морфология зубца T
    • Гипертрофия левого желудочка с нарушениями реполяризации
    • Гипертрофия правого желудочка.
13. Наличие острого инфекционного заболевания или лихорадки (т. тимпаническая температура тела ≥38,5 ºC) в течение пяти дней до первой дозы исследуемого препарата (часть A) или введения прививки (часть B).
14. Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств, растительных и диетических добавок в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата (Часть A) или введения прививки (Часть B). [В качестве исключения можно использовать парацетамол в дозах до 1 г/сут (часть А) или 2 г/сут (часть Б) или ибупрофен до 1,2 г/сут (часть Б). Ограниченное использование других безрецептурных препаратов, которые, как считается, не влияют на безопасность субъекта или общие результаты исследования, может быть разрешено в каждом конкретном случае после одобрения спонсором.]
15. Получатель любой вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (Часть A) или введения прививки (Часть B).
16. Анализ мочи на наркотики при скрининге, перед введением дозы (Часть A) или перед прививкой (Часть B) положительный на любой наркотик, как указано в Разделе 9.2.4, если нет объяснения, приемлемого для медицинского исследователя (например, субъект заранее заявил что они потребляли рецептурный или безрецептурный продукт, который содержал обнаруженное лекарство) и/или субъект имеет отрицательный результат анализа мочи на наркотики при повторном анализе в патологоанатомической лаборатории.
17. Употребление в пищу любых семян мака в течение 24 часов до проведения скринингового анализа крови.
18. Положительный тест на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе при скрининге, перед введением дозы (Часть A) или перед прививкой (Часть B).
19. В анамнезе регулярное употребление алкоголя, превышающее еженедельное потребление более 21 единицы для мужчин и более 14 единиц для женщин (одна единица эквивалентна 8-10 г этанола, 285 мл пива или лагера, одному стакану [125 мл] вина или 25 мл спиртных напитков) в течение 6 месяцев после скрининга.
20. История привыкания к наркотикам или любое предшествующее внутривенное употребление запрещенных веществ.
21. Участие в любом исследовании исследуемого продукта в течение 12 недель или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата.
22. Употребление грейпфрута, грейпфрутового сока или цитрусовых, связанных с грейпфрутом (например, севильские апельсины, помело) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
23. Чрезмерное потребление напитков, содержащих ксантиновые основания (например, более 400 мг кофеина в день, что эквивалентно примерно 4 чашкам кофе).
24. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
25. Участие в любом научном исследовании, включающем забор крови (более 450 мл на единицу крови) или сдачу крови в Службу крови Австралийского Красного Креста (ARCBS) или другой банк крови в течение 8 недель до введения ИЛП (Часть А) или прививки. (Часть Б).
26. Сдача крови (кроме донорства плазмы) любого объема в течение 1 месяца до скрининга.
27. Медицинские требования для внутривенного иммуноглобулина или переливания крови.
28. Субъект с плохим доступом к периферическим венам.
29. Субъект не желает или не может соблюдать ограничения, описанные в этом протоколе.
30. Любой субъект, который, по мнению исследователя, может быть неподчиненным во время исследования или неспособным к сотрудничеству из-за языковых проблем или плохого умственного развития.
31. Любой субъект, который является исследователем или любым вспомогательным исследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования или другим их персоналом, непосредственно участвующим в проведении исследования.
32. Недавняя (в течение последних трех лет) и/или рецидивирующая вегетативная дисфункция в анамнезе (например, повторяющиеся эпизоды обмороков, сердцебиения и др.).