Varlitinib 联合 mFOLFOX6 治疗晚期或转移性胃癌（一线）

纳入标准 - 第 2 阶段部分

1. 在书面知情同意时达到各自国家法定年龄或以上的受试者。
2. 经组织学证实不能手术的局部晚期、复发性或转移性胃腺癌或 GEJ 癌的受试者可能包括 Siewert I 类、II 类或 III 类。
3. 强制提供数量足以允许本地实验室分析 HER1 和 HER2 表达状态的未染色、存档的肿瘤组织样本。 如果无法获得存档的肿瘤组织，受试者必须同意接受新鲜的核心活检以获得足够的肿瘤组织

4. 使用当地实验室的标准标准，具有 HER1（+ 或 ++ 或 +++ 水平）和 HER-2（+ 或 ++ 水平）表达的 IHC 证据的肿瘤受试者。 通过 IHC 确定 HER-2 过表达水平为 +++ 的受试者和通过 IHC 证实为 HER2 2+ 且通过 FISH 证实 HER2 基因扩增但与曲妥珠单抗矛盾的受试者*。

   *有关曲妥珠单抗的禁忌症详情，请参阅说明书或美国治疗指南。

5. 患有 RECIST v1.1 定义的放射学可测量疾病
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1 的受试者
7. 预计寿命4个月以上
8. 能够吞咽和保留口服药物

9. 具有足够器官和血液学功能的受试者：

   d) 血液学功能，如下： i．中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L ii. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL（在基线血液学分析前一周内不允许输浓缩红细胞）。

   e) 肾功能，如下： i．血清肌酐≤1.5x 正常上限 (ULN) 或估计肾小球滤过率 (eGFR) > 60 mL/min/1.73m2 f) 肝功能，如下： i． 总胆红素≤1.5 x ULN ii。 AST 和 ALT ≤2.5 x ULN（或在有肝转移的受试者中≤5 x ULN） iii. 白蛋白≥25克/升

10. 具有生殖能力的绝经前妇女和绝经后 12 个月的妇女随机分组前 7 天内血清人绒毛膜促性腺激素 (HCG)/ 或尿妊娠试验阴性
11. 愿意在学习期间使用高效避孕方法（失败率<1%）。

纳入标准 - 第 3 阶段部分

1. 在书面知情同意时达到各自国家法定年龄或以上的受试者。
2. 经组织学证实不能手术的局部晚期、复发性或转移性胃腺癌或 GEJ 癌的受试者可能包括 Siewert I 类、II 类或 III 类。
3. 强制提供数量足以允许本地实验室分析 HER1 和 HER2 表达状态的未染色、存档的肿瘤组织样本。 如果无法获得存档的肿瘤组织，受试者必须同意接受新鲜的核心活检以获得足够的肿瘤组织。
4. 使用当地实验室的标准标准，具有 HER1（+ 或 ++ 或 +++ 水平）和 HER-2（+ 或 ++ 水平）表达的 IHC 证据的肿瘤受试者。 通过 IHC 确定 HER-2 过表达水平为 +++ 的受试者和通过 IHC 证实为 HER2 2+ 且通过 FISH 证实 HER2 基因扩增但与曲妥珠单抗矛盾的受试者*。
5. 注：*有关曲妥珠单抗的禁忌症详情，请参阅说明书或美国治疗指南
6. ECOG 表现状态为 0 至 1 的受试者
7. 能够吞咽和保留口服药物

8. 具有足够器官和血液学功能的受试者：

   a) 血液功能，如下： i．中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L ii. 血小板计数≥100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL（在基线血液学分析前一周内不允许输浓缩红细胞）。

   b) 肾功能如下： i．血清肌酐≤ 1.5x ULN 或 eGFR > 60 mL/min/1.73m2 c) 肝功能，如下： i． 总胆红素≤1.5 x ULN ii。 AST 和 ALT ≤2.5 x ULN（或在有肝转移的受试者中≤5 x ULN） iii. 白蛋白≥25克/升

9. 具有生殖能力的绝经前妇女和绝经后 12 个月的妇女随机分组前 7 天内血清人绒毛膜促性腺激素 (HCG)/ 或尿妊娠试验阴性
10. 愿意在学习期间使用高效避孕方法（失败率<1%）。

排除标准：

1. 通过 IHC 确定 HER-2 过表达水平为 +++ 的受试者，或通过 IHC 证实为 HER2 2+ 且在中心实验室通过荧光原位杂交 (FISH) 证实的 HER2 基因扩增的受试者。
2. 对不能手术的局部晚期、复发性或转移性胃或 GEJ 腺癌进行过全身抗癌治疗。 但是，如果受试者在新辅助治疗后疾病进展超过 6 个月，则允许之前的新辅助化疗。
3. 受试者在随机分组前 28 天内接受过大手术
4. 患有脑损伤、已知脑转移的受试者（除非之前接受过至少 4 周的治疗并且控制良好）。
5. 患有吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、胃或小肠广泛切除术或难以吞咽和保留口服药物的受试者。
6. 患有不受控制的并发疾病的受试者，包括但不限于持续或活动性感染、纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、临床上显着的心律失常、糖尿病、高血压或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
7. 有任何其他恶性肿瘤病史的受试者，除非缓解期超过 1 年。 （以治愈为目的治疗的非黑色素瘤皮肤癌和子宫颈原位癌不是排他性的）。
8. 怀孕或哺乳的女性受试者。
9. 先前接受过 varlitinib 治疗的受试者。
10. 在开始 varlitinib 治疗前 28 天内服用其他研究药物和/或使用研究医疗器械或接受过大手术的受试者。
11. 目前正在或过去 28 天内接受过抗癌治疗、放疗或局部治疗
12. 由于先前给予另一种研究药物和/或先前的癌症治疗（不包括脱发）而具有未解决或不稳定的严重毒性（≥ CTCAE 4.03 2 级）的受试者
13. 具有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、失代偿性肝硬化、乙型肝炎病毒 DNA 超过 2000 IU/mL 或丙型肝炎（未接受治疗或治疗后无持续病毒学反应）的已知病史的受试者。
14. 过去 1 年内已知的吸毒史。
15. 研究期间需要持续接受质子泵抑制剂治疗的受试者。
16. 具有临床意义的心血管、呼吸系统、肝脏、肾脏、血液学、胃肠道、内分泌、免疫学、皮肤病学、神经学或精神疾病的任何病史或存在，或研究者认为可能危及受试者安全或有效性的任何其他病症的研究结果。