Varlitinib en combinación con mFOLFOX6 para cáncer gástrico avanzado o metastásico (primera línea)

Criterios de inclusión: parte de la fase 2

1. Sujetos de la edad legal del país respectivo o mayores en el momento del consentimiento informado por escrito.
2. Los sujetos con adenocarcinoma de estómago o cánceres de la unión gastroesofágica localmente avanzados, recurrentes o metastásicos e inoperables confirmados histológicamente pueden incluir los tipos Siewert Clase I, II o III.
3. Suministro obligatorio de una muestra de tejido tumoral archivada y sin teñir en una cantidad suficiente para permitir el análisis de laboratorio local del estado de expresión de HER1 y HER2. Si el tejido tumoral archivado no está disponible, el sujeto debe aceptar someterse a una biopsia central fresca para obtener tejido tumoral adecuado

4. Sujetos con tumores con evidencia IHQ de expresión de HER1 (en el nivel de + o ++ o +++) y HER-2 (en el nivel de + o ++) utilizando criterios estándar en el laboratorio local. Sujetos con sobreexpresión de HER-2 a un nivel de +++ determinado por IHC y sujetos con HER2 2+ confirmado por IHC con amplificación del gen HER2 confirmada por FISH pero contradictoria con trastuzumab*.

   *Para obtener detalles sobre las contraindicaciones relacionadas con trastuzumab, consulte el prospecto o la guía de tratamiento de EE. UU.

5. Tener una enfermedad medible radiográficamente según lo definido por RECIST v1.1
6. Sujetos con estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1
7. Esperanza de vida estimada de más de 4 meses.
8. Capaz de tragar y retener la medicación oral.

9. Sujeto con adecuada función orgánica y hematológica:

   d) Función hematológica, así: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (no se permiten transfusiones de sangre de concentrado de glóbulos rojos dentro de la semana anterior al perfil hematológico de referencia).

   e) Funciones renales, como sigue: i. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 f) Función hepática, como sigue: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN ii. AST y ALT ≤2,5 x ULN (o ≤5 x ULN en sujetos con metástasis hepática) iii. Albúmina ≥25 g/L

10. Gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero o prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días previos a la aleatorización para mujeres premenopáusicas con capacidad reproductiva y para mujeres 12 meses después de la menopausia
11. Voluntad de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fracaso <1 %) durante el estudio.

Criterios de inclusión: parte de la fase 3

1. Sujetos de la edad legal del país respectivo o mayores en el momento del consentimiento informado por escrito.
2. Los sujetos con adenocarcinoma de estómago o cánceres de la unión gastroesofágica localmente avanzados, recurrentes o metastásicos e inoperables confirmados histológicamente pueden incluir los tipos Siewert Clase I, II o III.
3. Suministro obligatorio de una muestra de tejido tumoral archivada y sin teñir en una cantidad suficiente para permitir el análisis de laboratorio local del estado de expresión de HER1 y HER2. Si el tejido tumoral archivado no está disponible, el sujeto debe aceptar someterse a una biopsia central fresca para obtener tejido tumoral adecuado.
4. Sujetos con tumores con evidencia IHQ de expresión de HER1 (en el nivel de + o ++ o +++) y HER-2 (en el nivel de + o ++) utilizando criterios estándar en el laboratorio local. Sujetos con sobreexpresión de HER-2 a un nivel de +++ determinado por IHC y sujetos con HER2 2+ confirmado por IHC con amplificación del gen HER2 confirmada por FISH pero contradictoria con trastuzumab*.
5. Nota: *Para obtener detalles sobre las contraindicaciones relacionadas con trastuzumab, consulte el prospecto o la guía de tratamiento de EE. UU.
6. Sujetos con estado funcional ECOG de 0 a 1
7. Capaz de tragar y retener la medicación oral.

8. Sujeto con adecuada función orgánica y hematológica:

   a) Función hematológica, así: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L ii. Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (no se permiten transfusiones de sangre de concentrado de glóbulos rojos dentro de la semana anterior al perfil hematológico de referencia).

   b) Funciones renales, como sigue: i. Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN o eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 c) Función hepática, como sigue: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN ii. AST y ALT ≤2,5 x ULN (o ≤5 x ULN en sujetos con metástasis hepática) iii. Albúmina ≥25 g/L

9. Gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero o prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días previos a la aleatorización para mujeres premenopáusicas con capacidad reproductiva y para mujeres 12 meses después de la menopausia
10. Voluntad de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fracaso <1 %) durante el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Sujeto con sobreexpresión de HER-2 a un nivel de +++ determinado por IHC o sujeto HER2 2+ confirmado por IHC con amplificación del gen HER2 confirmada por hibridación fluorescente in situ (FISH) en el laboratorio central.
2. Tratamiento anticancerígeno sistémico previo para adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica localmente avanzado, recurrente o metastásico inoperable. Sin embargo, se permite la quimioterapia neoadyuvante previa si el sujeto tiene una progresión de la enfermedad más de 6 meses después del tratamiento neoadyuvante.
3. Los sujetos se han sometido a una cirugía mayor en los 28 días anteriores a la aleatorización
4. Sujeto con lesión cerebral, metástasis cerebrales conocidas (a menos que hayan sido tratados previamente y bien controlados durante un período de al menos 4 semanas).
5. Sujeto con síndrome de malabsorción, enfermedades que afectan significativamente la función gastrointestinal, resección extensa del estómago o intestino delgado, o dificultad para tragar y retener medicamentos orales.
6. Sujetos con una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, diabetes, hipertensión o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Sujetos con antecedentes de otras neoplasias malignas a menos que estén en remisión durante más de 1 año. (El carcinoma de piel no melanoma y el carcinoma en el sitio del cuello uterino tratados con intención curativa no son excluyentes).
8. Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando.
9. Sujetos que fueron tratados previamente con varlitinib.
10. Sujetos que tomaron otros medicamentos en investigación y/o usaron dispositivos médicos en investigación o se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días antes de iniciar la terapia con varlitinib.
11. Están actualmente en o han recibido terapia contra el cáncer, radiación o tratamiento local en los últimos 28 días
12. Sujeto con toxicidad grave no resuelta o inestable (≥ CTCAE 4.03 Grado 2) por la administración previa de otro fármaco en investigación y/o tratamiento previo contra el cáncer (excluyendo la pérdida de cabello)
13. Sujetos con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cirrosis descompensada, infección por hepatitis B con ADN del virus de la hepatitis B superior a 2000 UI/mL o hepatitis C (sin tratamiento previo o después del tratamiento sin respuesta virológica sostenida).
14. Antecedentes conocidos de adicción a las drogas en el último año.
15. Sujetos que necesiten tratamiento continuo con inhibidores de la bomba de protones durante el periodo de estudio.
16. Cualquier antecedente o presencia de enfermedades cardiovasculares, respiratorias, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, neurológicas o psiquiátricas clínicamente significativas o cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o la validez de los resultados del estudio.