Varlitinibe em combinação com mFOLFOX6 para câncer gástrico avançado ou metastático (primeira linha)

Critérios de Inclusão - Fase 2 Parte

1. Sujeitos de idade legal do respectivo país ou mais velhos no momento do consentimento informado por escrito.
2. Indivíduos com adenocarcinoma do estômago inoperável localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou cânceres de GEJ podem incluir os tipos Siewert Classe I, II ou III.
3. Fornecimento obrigatório de uma amostra de tecido tumoral não corada e arquivada em quantidade suficiente para permitir a análise laboratorial local do estado de expressão de HER1 e HER2. Se o tecido tumoral arquivado não estiver disponível, o indivíduo deve concordar em se submeter a uma nova biópsia central para obter tecido tumoral adequado

4. Indivíduos com tumores com evidência de IHC de expressão de HER1 (no nível de + ou ++ ou +++) e HER-2 (no nível de + ou ++) usando critérios padrão no laboratório local. Sujeitos com superexpressão de HER-2 no nível de +++ determinado por IHC e sujeito confirmado HER2 2+ por IHC com amplificação do gene HER2 confirmada por FISH, mas tem contradição com trastuzumabe*.

   *Para obter detalhes sobre contraindicações relacionadas ao trastuzumabe, consulte a bula ou as diretrizes de tratamento dos EUA.

5. Ter doença mensurável radiograficamente, conforme definido pelo RECIST v1.1
6. Indivíduos com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
7. Expectativa de vida estimada de mais de 4 meses
8. Capaz de engolir e reter medicação oral

9. Sujeito com órgão adequado e função hematológica:

   d) Função hematológica, a saber: i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (transfusões de concentrado de hemácias não são permitidas dentro de uma semana antes do perfil hematológico basal).

   e) Funções renais, a saber: i. Creatinina sérica ≤1,5x limite superior do normal (LSN) ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)> 60 mL/min/1,73m2 f) Função hepática, conforme segue: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN ii. AST e ALT ≤2,5 x LSN (ou ≤5 x LSN em indivíduos com metástase hepática) iii. Albumina ≥25 g/L

10. Gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérica negativa ou teste de gravidez na urina dentro de 7 dias antes da randomização para mulheres na pré-menopausa com capacidade reprodutiva e para mulheres 12 meses após a menopausa
11. Vontade de usar método anticoncepcional altamente eficaz (taxa de falha <1%) durante o estudo.

Critérios de Inclusão - Fase 3 Parte

1. Sujeitos de idade legal do respectivo país ou mais velhos no momento do consentimento informado por escrito.
2. Indivíduos com adenocarcinoma do estômago inoperável localmente avançado, recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou cânceres de GEJ podem incluir os tipos Siewert Classe I, II ou III.
3. Fornecimento obrigatório de uma amostra de tecido tumoral não corada e arquivada em quantidade suficiente para permitir a análise laboratorial local do estado de expressão de HER1 e HER2. Se o tecido tumoral arquivado não estiver disponível, o indivíduo deve concordar em se submeter a uma nova biópsia central para obter tecido tumoral adequado.
4. Indivíduos com tumores com evidência de IHC de expressão de HER1 (no nível de + ou ++ ou +++) e HER-2 (no nível de + ou ++) usando critérios padrão no laboratório local. Sujeitos com superexpressão de HER-2 no nível de +++ determinado por IHC e sujeito confirmado HER2 2+ por IHC com amplificação do gene HER2 confirmada por FISH, mas tem contradição com trastuzumabe*.
5. Nota: *Para obter detalhes sobre contraindicações relacionadas ao trastuzumabe, consulte a bula ou as diretrizes de tratamento dos EUA
6. Indivíduos com status de desempenho ECOG de 0 a 1
7. Capaz de engolir e reter medicação oral

8. Sujeito com órgão adequado e função hematológica:

   a) Função hematológica, a saber: i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (transfusões de concentrado de hemácias não são permitidas dentro de uma semana antes do perfil hematológico basal).

   b) Funções renais, a saber: i. Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou eGFR> 60 mL/min/1,73m2 c) Função hepática, como segue: i. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN ii. AST e ALT ≤2,5 x LSN (ou ≤5 x LSN em indivíduos com metástase hepática) iii. Albumina ≥25 g/L

9. Gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérica negativa ou teste de gravidez na urina dentro de 7 dias antes da randomização para mulheres na pré-menopausa com capacidade reprodutiva e para mulheres 12 meses após a menopausa
10. Vontade de usar método anticoncepcional altamente eficaz (taxa de falha <1%) durante o estudo.

Critério de exclusão:

1. Sujeito com superexpressão de HER-2 no nível de +++ determinado por IHC ou sujeito confirmado HER2 2+ por IHC com amplificação do gene HER2 confirmada por hibridização fluorescente in situ (FISH) no laboratório central.
2. Tratamento anticancerígeno sistêmico prévio para adenocarcinoma inoperável localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou GEJ. No entanto, a quimioterapia neoadjuvante anterior é permitida se o indivíduo tiver progressão da doença mais de 6 meses após o tratamento neoadjuvante.
3. Os indivíduos foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da randomização
4. Indivíduo com lesão cerebral, metástases cerebrais conhecidas (a menos que previamente tratado e bem controlado por um período de pelo menos 4 semanas).
5. Indivíduo com síndrome de má absorção, doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, ressecção extensa do estômago ou intestino delgado ou dificuldade em engolir e reter medicamentos orais.
6. Indivíduos com uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa, diabetes, hipertensão ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
7. Indivíduos com qualquer história de outra malignidade, exceto em remissão por mais de 1 ano. (Carcinoma de pele não melanoma e carcinoma no local do colo uterino tratados com intenção curativa não são excludentes).
8. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
9. Indivíduos que foram previamente tratados com varlitinibe.
10. Indivíduos que tomaram outros medicamentos em investigação e/ou usaram dispositivos médicos em investigação ou foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes de iniciar a terapia com varlitinibe.
11. Esteja atualmente ou tenha recebido terapia anti-câncer, radiação ou tratamento local nos últimos 28 dias
12. Sujeito com toxicidade grave não resolvida ou instável (≥ CTCAE 4.03 Grau 2) de administração anterior de outro medicamento experimental e/ou tratamento anterior de câncer (excluindo queda de cabelo)
13. Indivíduos com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV), cirrose descompensada, infecção por hepatite B com DNA do vírus da hepatite B superior a 2.000 UI/mL ou hepatite C (naïve ao tratamento ou após tratamento sem resposta virológica sustentada).
14. História conhecida de dependência de drogas no último 1 ano.
15. Indivíduos que necessitam de tratamento contínuo com inibidores da bomba de prótons durante o período do estudo.
16. Qualquer história ou presença de doenças cardiovasculares, respiratórias, hepáticas, renais, hematológicas, gastrointestinais, endócrinas, imunológicas, dermatológicas, neurológicas ou psiquiátricas clinicamente significativas ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou a validade dos resultados do estudo.