Варлитиниб в комбинации с mFOLFOX6 для лечения распространенного или метастатического рака желудка (первая линия)

Критерии включения - часть фазы 2

1. Субъекты, достигшие совершеннолетия в соответствующей стране на момент письменного информированного согласия.
2. Субъекты с гистологически подтвержденной неоперабельной местно-распространенной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномой желудка или раком GEJ могут включать типы Siewert Class I, II или III.
3. Обязательное предоставление неокрашенного архивного образца опухолевой ткани в количестве, достаточном для проведения локального лабораторного анализа статуса экспрессии HER1 и HER2. Если архивная опухолевая ткань недоступна, субъект должен согласиться на свежую пункционную биопсию для получения адекватной опухолевой ткани.

4. Субъекты с опухолями с ИГХ свидетельствуют об экспрессии HER1 (на уровне + или ++ или +++) и HER-2 (на уровне + или ++) с использованием стандартных критериев в местной лаборатории. Субъекты с гиперэкспрессией HER-2 на уровне +++, определенным IHC, и субъект, подтвержденный HER2 2+ с помощью IHC, с амплификацией гена HER2, подтвержденной FISH, но имеет противоречие с трастузумабом *.

   * Подробную информацию о противопоказаниях к трастузумабу см. во вкладыше к упаковке или в рекомендациях США по лечению.

5. Иметь рентгенологически измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
6. Субъекты со статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
7. Предполагаемая продолжительность жизни более 4 месяцев
8. Способен проглотить и удержать пероральное лекарство

9. Субъект с адекватной органной и гематологической функцией:

   г) Гематологическая функция, как указано ниже: i. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л iii. HgB≥9 г/дл (переливание эритроцитарной массы не допускается в течение одной недели до исходного гематологического профиля).

   e) почечная функция, как указано ниже: i. Креатинин сыворотки ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 60 мл/мин/1,73 м2 f) Функция печени, как указано ниже: i. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН ii. АСТ и АЛТ ≤2,5 х ВГН (или ≤5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень) iii. Альбумин ≥25 г/л

10. Отрицательный сывороточный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) или тест мочи на беременность в течение 7 дней до рандомизации для женщин репродуктивного возраста в пременопаузе и для женщин через 12 месяцев после менопаузы
11. Готовность использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач <1%) во время учебы.

Критерии включения — этап 3, часть

1. Субъекты, достигшие совершеннолетия в соответствующей стране на момент письменного информированного согласия.
2. Субъекты с гистологически подтвержденной неоперабельной местно-распространенной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномой желудка или раком GEJ могут включать типы Siewert Class I, II или III.
3. Обязательное предоставление неокрашенного архивного образца опухолевой ткани в количестве, достаточном для проведения локального лабораторного анализа статуса экспрессии HER1 и HER2. Если архивная опухолевая ткань недоступна, субъект должен согласиться на свежую пункционную биопсию для получения адекватной опухолевой ткани.
4. Субъекты с опухолями с ИГХ свидетельствуют об экспрессии HER1 (на уровне + или ++ или +++) и HER-2 (на уровне + или ++) с использованием стандартных критериев в местной лаборатории. Субъекты с гиперэкспрессией HER-2 на уровне +++, определенным IHC, и субъект, подтвержденный HER2 2+ с помощью IHC, с амплификацией гена HER2, подтвержденной FISH, но имеет противоречие с трастузумабом *.
5. Примечание: *Для получения подробной информации о противопоказаниях к трастузумабу см. листок-вкладыш или рекомендации по лечению в США.
6. Субъекты с рабочим статусом ECOG от 0 до 1
7. Способен проглотить и удержать пероральное лекарство

8. Субъект с адекватной органной и гематологической функцией:

   а) Гематологическая функция, как указано ниже: i. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л ii. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л iii. HgB≥9 г/дл (переливание эритроцитарной массы не допускается в течение одной недели до исходного гематологического профиля).

   б) Почечная функция, как указано ниже: i. Креатинин сыворотки ≤ 1,5x ULN или рСКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 c) Функция печени, как указано ниже: i. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН ii. АСТ и АЛТ ≤2,5 х ВГН (или ≤5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень) iii. Альбумин ≥25 г/л

9. Отрицательный сывороточный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) или тест мочи на беременность в течение 7 дней до рандомизации для женщин репродуктивного возраста в пременопаузе и для женщин через 12 месяцев после менопаузы
10. Готовность использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач <1%) во время учебы.

Критерий исключения:

1. Субъект со сверхэкспрессией HER-2 на уровне +++, определенным с помощью IHC, или субъект с подтвержденным HER2 2+ с помощью IHC с амплификацией гена HER2, подтвержденной с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в центральной лаборатории.
2. Предшествующее системное противораковое лечение неоперабельной местно-распространенной, рецидивирующей или метастатической аденокарциномы желудка или GEJ. Однако предыдущая неоадъювантная химиотерапия разрешена, если у субъекта наблюдается прогрессирование заболевания более чем через 6 месяцев после неоадъювантного лечения.
3. Субъекты перенесли серьезную операцию в течение 28 дней до рандомизации.
4. Субъект с поражением головного мозга, известными метастазами в головной мозг (если ранее не лечился и не контролировался в течение как минимум 4 недель).
5. Субъект с синдромом мальабсорбции, заболеваниями, значительно влияющими на функцию желудочно-кишечного тракта, обширной резекцией желудка или тонкой кишки или трудностями при глотании и удержании пероральных лекарств.
6. Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, клинически значимую сердечную аритмию, диабет, гипертонию или психические заболевания/социальные ситуации, которые будет ограничивать соблюдение требований исследования.
7. Субъекты с любой другой злокачественной опухолью в анамнезе, кроме случаев ремиссии более 1 года. (Немеланомная карцинома кожи и карцинома на месте шейки матки, лечение которых проводится с лечебной целью, не является исключением).
8. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
9. Субъекты, ранее получавшие варлитиниб.
10. Субъекты, которые принимали другие исследуемые препараты и/или использовали исследуемые медицинские устройства или перенесли серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала терапии варлитинибом.
11. В настоящее время проходят или получали противораковую терапию, лучевую или местную терапию в течение последних 28 дней.
12. Субъект с нерешенной или нестабильной серьезной токсичностью (≥ CTCAE 4.03, степень 2) в результате предшествующего приема другого исследуемого препарата и/или предшествующего лечения рака (за исключением выпадения волос)
13. Субъекты с известной историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), декомпенсированного цирроза печени, инфекции гепатита В с ДНК вируса гепатита В, превышающей 2000 МЕ/мл, или гепатита С (наивное лечение или после лечения без устойчивого вирусологического ответа).
14. Известный анамнез наркомании в течение последнего 1 года.
15. Субъекты, которые нуждаются в непрерывном лечении ингибиторами протонной помпы в течение периода исследования.
16. Любая история или наличие клинически значимого сердечно-сосудистого, респираторного, печеночного, почечного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, иммунологического, дерматологического, неврологического или психического заболевания или любого другого состояния, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта или действительность результатов исследования.