Varlitinib in Kombination mit mFOLFOX6 bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs (Erstlinie)

Einschlusskriterien - Phase 2 Teil

1. Probanden, die zum Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung das gesetzliche Alter des jeweiligen Landes oder älter haben.
2. Patienten mit histologisch bestätigtem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ-Krebs können Typen der Siewert-Klassen I, II oder III umfassen.
3. Obligatorische Bereitstellung einer ungefärbten, archivierten Tumorgewebeprobe in einer ausreichenden Menge, um eine lokale Laboranalyse des HER1- und HER2-Expressionsstatus zu ermöglichen. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, muss der Proband zustimmen, sich einer frischen Kernbiopsie zu unterziehen, um adäquates Tumorgewebe zu erhalten

4. Subjekte mit Tumoren mit IHC-Nachweis der Expression von HER1 (auf Stufe + oder ++ oder +++) und HER-2 (auf Stufe + oder ++) unter Verwendung von Standardkriterien im örtlichen Labor. Probanden mit HER2-Überexpression auf einem Niveau von +++, bestimmt durch IHC, und Probanden bestätigten HER2 2+ durch IHC mit HER2-Genamplifikation, bestätigt durch FISH, aber widersprechen Trastuzumab*.

   *Einzelheiten zu Kontraindikationen im Zusammenhang mit Trastuzumab finden Sie in der Packungsbeilage oder in den US-Behandlungsleitlinien.

5. Haben Sie eine röntgenologisch messbare Krankheit gemäß Definition von RECIST v1.1
6. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
7. Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 4 Monaten
8. Kann orale Medikamente schlucken und behalten

9. Subjekt mit angemessener Organ- und hämatologischer Funktion:

   d) Hämatologische Funktion, wie folgt: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l iii. HgB≥9 g/dL (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten sind innerhalb einer Woche vor dem hämatologischen Ausgangsprofil nicht erlaubt).

   e) Nierenfunktionen wie folgt: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 f) Leberfunktion, wie folgt: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ii. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen) iii. Albumin ≥25 g/l

10. Negativer Serum-Human-Choriongonadotropin (HCG)/ oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung für gebärfähige prämenopausale Frauen und für Frauen 12 Monate nach der Menopause
11. Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (Versagensrate <1%) während des Studiums.

Einschlusskriterien - Phase 3 Teil

1. Probanden, die zum Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung das gesetzliche Alter des jeweiligen Landes oder älter haben.
2. Patienten mit histologisch bestätigtem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ-Krebs können Typen der Siewert-Klassen I, II oder III umfassen.
3. Obligatorische Bereitstellung einer ungefärbten, archivierten Tumorgewebeprobe in einer ausreichenden Menge, um eine lokale Laboranalyse des HER1- und HER2-Expressionsstatus zu ermöglichen. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, muss der Proband zustimmen, sich einer frischen Kernbiopsie zu unterziehen, um adäquates Tumorgewebe zu erhalten.
4. Subjekte mit Tumoren mit IHC-Nachweis der Expression von HER1 (auf Stufe + oder ++ oder +++) und HER-2 (auf Stufe + oder ++) unter Verwendung von Standardkriterien im örtlichen Labor. Probanden mit HER2-Überexpression auf einem Niveau von +++, bestimmt durch IHC, und Probanden bestätigten HER2 2+ durch IHC mit HER2-Genamplifikation, bestätigt durch FISH, aber widersprechen Trastuzumab*.
5. Hinweis: *Einzelheiten zu Kontraindikationen im Zusammenhang mit Trastuzumab finden Sie in der Packungsbeilage oder in den US-Behandlungsleitlinien
6. Probanden mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1
7. Kann orale Medikamente schlucken und behalten

8. Subjekt mit angemessener Organ- und hämatologischer Funktion:

   a) Hämatologische Funktion, wie folgt: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l iii. HgB≥9 g/dL (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten sind innerhalb einer Woche vor dem hämatologischen Ausgangsprofil nicht erlaubt).

   b) Nierenfunktionen wie folgt: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 c) Leberfunktion, wie folgt: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ii. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen) iii. Albumin ≥25 g/l

9. Negativer Serum-Human-Choriongonadotropin (HCG)/ oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung für gebärfähige prämenopausale Frauen und für Frauen 12 Monate nach der Menopause
10. Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (Versagensrate <1%) während des Studiums.

Ausschlusskriterien:

1. Proband mit HER2-Überexpression auf einem Niveau von +++, bestimmt durch IHC, oder Proband bestätigte HER2 2+ durch IHC mit HER2-Genamplifikation, bestätigt durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) im Zentrallabor.
2. Vorherige systemische Krebsbehandlung bei inoperablem lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ. Eine vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie ist jedoch erlaubt, wenn die Krankheit mehr als 6 Monate nach der neoadjuvanten Behandlung fortschreitet.
3. Die Probanden wurden innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung einer größeren Operation unterzogen
4. Subjekt mit Hirnläsion, bekannten Hirnmetastasen (sofern nicht zuvor behandelt und für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen gut kontrolliert).
5. Subjekt mit Malabsorptionssyndrom, Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, ausgedehnte Resektion des Magens oder Dünndarms oder Schwierigkeiten beim Schlucken und Zurückhalten oraler Medikamente.
6. Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, Diabetes, Bluthochdruck oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
7. Probanden mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie befinden sich seit mehr als 1 Jahr in Remission. (Nicht-Melanom-Hautkarzinom und Carcinoma-in-Site des Gebärmutterhalses, die mit kurativer Absicht behandelt werden, sind nicht ausgeschlossen).
8. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
9. Patienten, die zuvor mit Varlitinib behandelt wurden.
10. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Varlitinib-Therapie andere Prüfpräparate eingenommen und/oder Prüfmedizinprodukte verwendet oder sich einer größeren Operation unterzogen haben.
11. derzeit eine Krebstherapie, Bestrahlung oder lokale Behandlung erhalten oder innerhalb der letzten 28 Tage erhalten haben
12. Proband mit ungelöster oder instabiler schwerwiegender Toxizität (≥ CTCAE 4.03 Grad 2) durch vorherige Verabreichung eines anderen Prüfpräparats und/oder vorherige Krebsbehandlung (ausgenommen Haarausfall)
13. Patienten mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), dekompensierter Zirrhose, Hepatitis-B-Infektion mit Hepatitis-B-Virus-DNA von mehr als 2000 IE/ml oder Hepatitis C (unbehandelt oder nach Behandlung ohne anhaltendes virologisches Ansprechen).
14. Bekannte Vorgeschichte von Drogenabhängigkeit innerhalb des letzten 1 Jahres.
15. Probanden, die während des Studienzeitraums eine kontinuierliche Behandlung mit Protonenpumpenhemmern benötigen.
16. Jegliche Anamnese oder Anwesenheit klinisch signifikanter kardiovaskulärer, respiratorischer, hepatischer, renaler, hämatologischer, gastrointestinaler, endokriner, immunologischer, dermatologischer, neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen oder anderer Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Patienten oder die Gültigkeit gefährden könnten der Studienergebnisse.