Varlitinib en association avec mFOLFOX6 pour le cancer gastrique avancé ou métastatique (première intention)

Critères d'inclusion - Phase 2 Partie

1. Sujets ayant l'âge légal du pays respectif ou plus au moment du consentement éclairé écrit.
2. Les sujets présentant un adénocarcinome de l'estomac localement avancé, récurrent ou métastatique inopérable confirmé histologiquement ou des cancers GEJ peuvent inclure les types Siewert de classe I, II ou III.
3. Fourniture obligatoire d'un échantillon de tissu tumoral non coloré et archivé en quantité suffisante pour permettre une analyse en laboratoire local du statut d'expression de HER1 et HER2. Si le tissu tumoral archivé n'est pas disponible, le sujet doit accepter de subir une nouvelle biopsie au trocart pour obtenir un tissu tumoral adéquat

4. Sujets atteints de tumeurs avec des preuves IHC d'expression de HER1 (au niveau de + ou ++ ou +++) et HER-2 (au niveau de + ou ++) en utilisant les critères standard du laboratoire local. Sujets avec surexpression de HER-2 au niveau de +++ déterminé par IHC et sujet confirmé HER2 2+ par IHC avec amplification du gène HER2 confirmée par FISH mais en contradiction avec le trastuzumab*.

   *Pour plus de détails sur les contre-indications liées au trastuzumab, reportez-vous à la notice d'emballage ou aux directives de traitement américaines.

5. Avoir une maladie radiographiquement mesurable telle que définie par RECIST v1.1
6. Sujets avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
7. Espérance de vie estimée à plus de 4 mois
8. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

9. Sujet ayant une fonction organique et hématologique adéquate :

   d) Fonction hématologique, comme suit : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥ 9 g/dL (les transfusions de concentré de globules rouges ne sont pas autorisées dans la semaine précédant le profil hématologique de base).

   e) Fonctions rénales, comme suit : i. Créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 60 mL/min/1,73 m2 f) Fonction hépatique, comme suit : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ii. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques) iii. Albumine ≥25 g/L

10. Test de grossesse sérique négatif à la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) / ou urinaire dans les 7 jours précédant la randomisation pour les femmes préménopausées en capacité de procréer et pour les femmes 12 mois après la ménopause
11. Volonté d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec <1 %) pendant l'étude.

Critères d'inclusion - Phase 3 Partie

1. Sujets ayant l'âge légal du pays respectif ou plus au moment du consentement éclairé écrit.
2. Les sujets présentant un adénocarcinome de l'estomac localement avancé, récurrent ou métastatique inopérable confirmé histologiquement ou des cancers GEJ peuvent inclure les types Siewert de classe I, II ou III.
3. Fourniture obligatoire d'un échantillon de tissu tumoral non coloré et archivé en quantité suffisante pour permettre une analyse en laboratoire local du statut d'expression de HER1 et HER2. Si le tissu tumoral archivé n'est pas disponible, le sujet doit accepter de subir une nouvelle biopsie au trocart pour obtenir un tissu tumoral adéquat.
4. Sujets atteints de tumeurs avec des preuves IHC d'expression de HER1 (au niveau de + ou ++ ou +++) et HER-2 (au niveau de + ou ++) en utilisant les critères standard du laboratoire local. Sujets avec surexpression de HER-2 au niveau de +++ déterminé par IHC et sujet confirmé HER2 2+ par IHC avec amplification du gène HER2 confirmée par FISH mais en contradiction avec le trastuzumab*.
5. Remarque : *Pour plus de détails sur les contre-indications liées au trastuzumab, reportez-vous à la notice d'emballage ou aux directives de traitement américaines
6. Sujets avec un statut de performance ECOG de 0 à 1
7. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

8. Sujet ayant une fonction organique et hématologique adéquate :

   a) Fonction hématologique, comme suit : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L iii. HgB≥ 9 g/dL (les transfusions de concentré de globules rouges ne sont pas autorisées dans la semaine précédant le profil hématologique de base).

   b) Fonctions rénales, comme suit : i. Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou eGFR> 60 mL/min/1,73 m2 c) Fonction hépatique, comme suit : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ii. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques) iii. Albumine ≥25 g/L

9. Test de grossesse sérique négatif à la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) / ou urinaire dans les 7 jours précédant la randomisation pour les femmes préménopausées en capacité de procréer et pour les femmes 12 mois après la ménopause
10. Volonté d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec <1 %) pendant l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Sujet avec surexpression de HER-2 au niveau de +++ déterminé par IHC ou sujet confirmé HER2 2+ par IHC avec amplification du gène HER2 confirmée par hybridation in situ en fluorescence (FISH) dans le laboratoire central.
2. Traitement anticancéreux systémique antérieur d'un adénocarcinome localement avancé, récidivant ou métastatique inopérable de l'estomac ou du GEJ. Cependant, une chimiothérapie néoadjuvante antérieure est autorisée si le sujet présente une progression de la maladie plus de 6 mois après le traitement néoadjuvant.
3. Les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la randomisation
4. Sujet présentant une lésion cérébrale, des métastases cérébrales connues (sauf si préalablement traité et bien contrôlé depuis au moins 4 semaines).
5. Sujet présentant un syndrome de malabsorption, des maladies affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, une résection étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou des difficultés à avaler et à retenir les médicaments oraux.
6. Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque cliniquement significative, un diabète, une hypertension ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiterait le respect des exigences en matière d'études.
7. Sujets ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf en rémission depuis plus d'un an. (Le carcinome cutané non mélanique et le carcinome in situ du col de l'utérus traités à visée curative ne sont pas exclusifs).
8. Sujets féminins enceintes ou allaitant.
9. Sujets précédemment traités par varlitinib.
10. Sujets qui ont pris d'autres médicaments expérimentaux et/ou utilisé des dispositifs médicaux expérimentaux ou qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement par le varlitinib.
11. Suivez actuellement ou avez reçu une thérapie anticancéreuse, une radiothérapie ou un traitement local au cours des 28 derniers jours
12. Sujet présentant une toxicité grave non résolue ou instable (≥ CTCAE 4.03 Grade 2) résultant de l'administration antérieure d'un autre médicament expérimental et/ou d'un traitement anticancéreux antérieur (à l'exclusion de la perte de cheveux)
13. - Sujets ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de cirrhose décompensée, d'infection par l'hépatite B avec un ADN du virus de l'hépatite B supérieur à 2000 UI/mL ou une hépatite C (naïf de traitement ou après traitement sans réponse virologique soutenue).
14. Antécédents connus de toxicomanie au cours de la dernière année.
15. Sujets qui ont besoin d'un traitement continu avec des inhibiteurs de la pompe à protons pendant la période d'étude.
16. Tout antécédent ou présence de maladie cardiovasculaire, respiratoire, hépatique, rénale, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, immunologique, dermatologique, neurologique ou psychiatrique cliniquement significative ou de toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou la validité des résultats de l'étude.