Varlitinib v kombinaci s mFOLFOX6 pro pokročilý nebo metastatický karcinom žaludku (první linie)

Kritéria zahrnutí – část 2. fáze

1. Subjekty, které dosáhly zákonného věku příslušné země nebo starší v době písemného informovaného souhlasu.
2. Subjekty s histologicky potvrzeným inoperabilním lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým adenokarcinomem žaludku nebo rakovinou GEJ mohou zahrnovat Siewertovy typy I, II nebo III.
3. Povinné poskytnutí neobarveného, ​​archivovaného vzorku nádorové tkáně v množství dostatečném pro místní laboratorní analýzu stavu exprese HER1 a HER2. Pokud archivovaná nádorová tkáň není k dispozici, musí subjekt souhlasit s tím, že podstoupí čerstvou biopsii jádra, aby získal adekvátní nádorovou tkáň

4. Subjekty s nádory s IHC důkazem exprese HER1 (na úrovni + nebo ++ nebo +++) a HER-2 (na úrovni + nebo ++) za použití standardních kritérií v místní laboratoři. Subjekty s nadměrnou expresí HER-2 na úrovni +++ stanovené pomocí IHC a subjekt potvrdil HER2 2+ pomocí IHC s amplifikací genu HER2 potvrzenou pomocí FISH, ale je v rozporu s trastuzumabem*.

   *Podrobnosti o kontraindikaci související s trastuzumabem naleznete v příbalovém letáku nebo v pokynech pro léčbu v USA.

5. Mít rentgenologicky měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1
6. Subjekty s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
7. Odhadovaná délka života více než 4 měsíce
8. Schopný polykat a uchovávat perorální léky

9. Subjekt s odpovídající orgánovou a hematologickou funkcí:

   d) Hematologická funkce, a to následovně: i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l ii. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l iii. HgB≥9 g/dl (transfuze erytrocytů nejsou povoleny během jednoho týdne před základním hematologickým profilem).

   e) Renální funkce, a to následovně: i. Sérový kreatinin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 f) Funkce jater takto: i. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami) iii. Albumin ≥25 g/l

10. Negativní sérový lidský choriový gonadotropin (HCG)/nebo těhotenský test z moči během 7 dnů před randomizací pro premenopauzální ženy s reprodukční schopností a pro ženy 12 měsíců po menopauze
11. Ochota používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (neúspěšnost <1 %) při studiu.

Kritéria zahrnutí – část 3. fáze

1. Subjekty, které dosáhly zákonného věku příslušné země nebo starší v době písemného informovaného souhlasu.
2. Subjekty s histologicky potvrzeným inoperabilním lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým adenokarcinomem žaludku nebo rakovinou GEJ mohou zahrnovat Siewertovy typy I, II nebo III.
3. Povinné poskytnutí neobarveného, ​​archivovaného vzorku nádorové tkáně v množství dostatečném pro místní laboratorní analýzu stavu exprese HER1 a HER2. Pokud archivovaná nádorová tkáň není k dispozici, musí subjekt souhlasit s tím, že podstoupí čerstvou biopsii jádra, aby získal adekvátní nádorovou tkáň.
4. Subjekty s nádory s IHC důkazem exprese HER1 (na úrovni + nebo ++ nebo +++) a HER-2 (na úrovni + nebo ++) za použití standardních kritérií v místní laboratoři. Subjekty s nadměrnou expresí HER-2 na úrovni +++ stanovené pomocí IHC a subjekt potvrdil HER2 2+ pomocí IHC s amplifikací genu HER2 potvrzenou pomocí FISH, ale je v rozporu s trastuzumabem*.
5. Poznámka: *Podrobnosti o kontraindikacích souvisejících s trastuzumabem naleznete v příbalovém letáku nebo v pokynech pro léčbu v USA
6. Subjekty se stavem výkonnosti ECOG 0 až 1
7. Schopný polykat a uchovávat perorální léky

8. Subjekt s odpovídající orgánovou a hematologickou funkcí:

   a) Hematologická funkce, a to následovně: i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l ii. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l iii. HgB≥9 g/dl (transfuze erytrocytů nejsou povoleny během jednoho týdne před základním hematologickým profilem).

   b) Renální funkce: i. Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo eGFR> 60 ml/min/1,73 m2 c) Funkce jater: i. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami) iii. Albumin ≥25 g/l

9. Negativní sérový lidský choriový gonadotropin (HCG)/nebo těhotenský test z moči během 7 dnů před randomizací pro premenopauzální ženy s reprodukční schopností a pro ženy 12 měsíců po menopauze
10. Ochota používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (neúspěšnost <1 %) při studiu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt s nadměrnou expresí HER-2 na úrovni +++ stanovené pomocí IHC nebo subjekt potvrdil HER2 2+ pomocí IHC s amplifikací genu HER2 potvrzenou fluorescenční in situ hybridizací (FISH) v centrální laboratoři.
2. Předchozí systémová protinádorová léčba inoperabilního lokálně pokročilého, recidivujícího nebo metastatického adenokarcinomu žaludku nebo GEJ. Předchozí neoadjuvantní chemoterapie je však povolena, pokud má pacient progresi onemocnění více než 6 měsíců po neoadjuvantní léčbě.
3. Subjekty podstoupily velký chirurgický zákrok během 28 dnů před randomizací
4. Subjekt s mozkovou lézí, známými mozkovými metastázami (pokud nebyl dříve léčen a dobře kontrolován po dobu alespoň 4 týdnů).
5. Subjekt s malabsorpčním syndromem, onemocněními významně ovlivňujícími gastrointestinální funkci, rozsáhlou resekcí žaludku nebo tenkého střeva nebo potížemi s polykáním a udržením perorálních léků.
6. Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, klinicky významné srdeční arytmie, cukrovky, hypertenze nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovalo dodržování studijních požadavků.
7. Subjekty s jakoukoli anamnézou jiné malignity, pokud nejsou v remisi déle než 1 rok. (Nonmelanomový karcinom kůže a karcinom v místě děložního čípku léčený s kurativním záměrem není vylučující).
8. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
9. Subjekty, které byly dříve léčeny varlitinibem.
10. Jedinci, kteří užívali jiná hodnocená léčiva a/nebo používali hodnocená zdravotnická zařízení nebo podstoupili větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením léčby varlitinibem.
11. V současné době podstupují protinádorovou léčbu, ozařování nebo lokální léčbu nebo jste v posledních 28 dnech podstoupili protinádorovou léčbu
12. Subjekt s nevyřešenou nebo nestabilní závažnou toxicitou (≥ CTCAE 4.03 stupeň 2) z předchozího podávání jiného zkoumaného léku a/nebo předchozí léčby rakoviny (kromě ztráty vlasů)
13. Subjekty se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV), dekompenzovanou cirhózou, infekcí hepatitidy B s DNA viru hepatitidy B přesahující 2000 IU/ml nebo hepatitidou C (léčba dosud neléčená nebo po léčbě bez trvalé virologické odpovědi).
14. Známá historie drogové závislosti za poslední 1 rok.
15. Subjekty, které potřebují kontinuální léčbu inhibitory protonové pumpy během období studie.
16. Jakákoli anamnéza nebo přítomnost klinicky významného kardiovaskulárního, respiračního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, neurologického nebo psychiatrického onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo platnost výsledků studie.