Varlitinib i kombination med mFOLFOX6 för avancerad eller metastaserad magcancer (första linjen)

Inklusionskriterier - Fas 2 Del

1. Ämnen av respektive lands laglig ålder eller äldre vid tidpunkten för skriftligt informerat samtycke.
2. Patienter med histologiskt bekräftade inoperabla lokalt avancerade, återkommande eller metastaserande adenokarcinom i magen eller GEJ-cancer kan inkludera Siewert klass I, II eller III typer.
3. Obligatoriskt tillhandahållande av ett ofärgat, arkiverat tumörvävnadsprov i en mängd som är tillräcklig för att möjliggöra lokal laboratorieanalys av HER1- och HER2-uttrycksstatus. Om arkiverad tumörvävnad inte är tillgänglig måste försökspersonen gå med på att genomgå ny kärnbiopsi för att erhålla adekvat tumörvävnad

4. Försökspersoner med tumörer med IHC-bevis för uttryck av HER1 (vid nivån + eller ++ eller +++) och HER-2 (vid nivån +, eller ++) med hjälp av standardkriterier i det lokala labbet. Försökspersoner med HER-2-överuttryck vid nivån +++ bestämd av IHC och försökspersoner bekräftade HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifiering bekräftad av FISH men har motsägelse till trastuzumab*.

   *För detaljer om kontraindikationer relaterade till trastuzumab, se bipacksedeln eller amerikansk behandlingsriktlinje.

5. Har radiografiskt mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST v1.1
6. Försökspersoner med prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1
7. Beräknad förväntad livslängd på mer än 4 månader
8. Kan svälja och behålla oral medicin

9. Person med adekvat organ- och hematologisk funktion:

   d) Hematologisk funktion, enligt följande: i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (transfusioner av packade röda blodkroppar är inte tillåtna inom en vecka före hematologiprofilen vid baslinjen).

   e) Njurfunktioner enligt följande: i. Serumkreatinin ≤1,5x övre normalgräns (ULN) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)> 60 mL/min/1,73m2 f) Leverfunktion, enligt följande: i. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT och ALAT ≤2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN hos patienter med levermetastaser) iii. Albumin ≥25 g/L

10. Negativt serum humant koriongonadotropin (HCG)/eller uringraviditetstest inom 7 dagar före randomisering för premenopausala kvinnor med reproduktionsförmåga och för kvinnor 12 månader efter klimakteriet
11. Vilja att använda mycket effektiv preventivmetod (misslyckandefrekvens <1%) under studien.

Inklusionskriterier - Fas 3 Del

1. Ämnen av respektive lands laglig ålder eller äldre vid tidpunkten för skriftligt informerat samtycke.
2. Patienter med histologiskt bekräftade inoperabla lokalt avancerade, återkommande eller metastaserande adenokarcinom i magen eller GEJ-cancer kan inkludera Siewert klass I, II eller III typer.
3. Obligatoriskt tillhandahållande av ett ofärgat, arkiverat tumörvävnadsprov i en mängd som är tillräcklig för att möjliggöra lokal laboratorieanalys av HER1- och HER2-uttrycksstatus. Om arkiverad tumörvävnad inte är tillgänglig måste patienten gå med på att genomgå ny kärnbiopsi för att erhålla adekvat tumörvävnad.
4. Försökspersoner med tumörer med IHC-bevis för uttryck av HER1 (vid nivån + eller ++ eller +++) och HER-2 (vid nivån +, eller ++) med hjälp av standardkriterier i det lokala labbet. Försökspersoner med HER-2-överuttryck vid nivån +++ bestämd av IHC och försökspersoner bekräftade HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifiering bekräftad av FISH men har motsägelse till trastuzumab*.
5. Obs: *För detaljer om kontraindikationer relaterade till trastuzumab, se bipacksedeln eller amerikansk behandlingsriktlinje
6. Ämnen med ECOG-prestandastatus på 0 till 1
7. Kan svälja och behålla oral medicin

8. Person med adekvat organ- och hematologisk funktion:

   a) Hematologisk funktion, enligt följande: i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Trombocytantal ≥100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (transfusioner av packade röda blodkroppar är inte tillåtna inom en vecka före hematologiprofilen vid baslinjen).

   b) Njurfunktioner enligt följande: i. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller eGFR> 60 ml/min/1,73 m2 c) Leverfunktion, enligt följande: i. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT och ALAT ≤2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN hos patienter med levermetastaser) iii. Albumin ≥25 g/L

9. Negativt serum humant koriongonadotropin (HCG)/eller uringraviditetstest inom 7 dagar före randomisering för premenopausala kvinnor med reproduktionsförmåga och för kvinnor 12 månader efter klimakteriet
10. Vilja att använda mycket effektiv preventivmetod (misslyckandefrekvens <1%) under studien.

Exklusions kriterier:

1. Patient med HER-2-överuttryck vid nivå av +++ bestämd av IHC eller försöksperson bekräftade HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifiering bekräftad genom Fluorescence in situ-hybridisering (FISH) i det centrala labbet.
2. Tidigare systemisk anti-cancerbehandling för inoperabelt lokalt avancerat, återkommande eller metastaserande adenokarcinom i magen eller GEJ. Tidigare neoadjuvant kemoterapi är dock tillåten om patienten har progression av sjukdomen mer än 6 månader efter neoadjuvant behandling.
3. Försökspersoner har genomgått en större operation inom 28 dagar före randomisering
4. Patient med hjärnskada, kända hjärnmetastaser (såvida de inte tidigare behandlats och välkontrollerats under en period av minst 4 veckor).
5. Personer med malabsorptionssyndrom, sjukdomar som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, omfattande resektion av magen eller tunntarmen, eller svårigheter att svälja och behålla orala mediciner.
6. Patienter med en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, New York Heart Association klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi, diabetes, högt blodtryck eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
7. Patienter med annan malignitet i anamnesen såvida de inte varit i remission i mer än 1 år. (Icke-melanom hudkarcinom och karcinom-in-site av livmoderhalsen som behandlats med kurativ avsikt är inte uteslutande).
8. Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar.
9. Försökspersoner som tidigare behandlats med varlitinib.
10. Försökspersoner som tagit andra prövningsläkemedel och/eller använt medicinsk utrustning eller har genomgått en större operation inom 28 dagar innan behandling med varlitinib påbörjades.
11. Är för närvarande på eller har fått anti-cancerterapi, strålning eller lokal behandling inom de senaste 28 dagarna
12. Patient med olöst eller instabil allvarlig toxicitet (≥ CTCAE 4.03 Grad 2) från tidigare administrering av ett annat prövningsläkemedel och/eller tidigare cancerbehandling (exklusive håravfall)
13. Patienter med en känd historia av humant immunbristvirus (HIV), dekompenserad cirros, hepatit B-infektion med hepatit B-virus-DNA som överstiger 2000 IE/ml eller hepatit C (naiv behandling eller efter behandling utan ihållande virologisk respons).
14. Känd historia av drogberoende under det senaste året.
15. Försökspersoner som behöver kontinuerlig behandling med protonpumpshämmare under studieperioden.
16. Varje historia eller förekomst av kliniskt signifikant kardiovaskulär, respiratorisk, lever-, njur-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sjukdom eller något annat tillstånd som enligt utredarens åsikt kan äventyra patientens säkerhet eller giltighet av studieresultaten.