Varlitinib in combinazione con mFOLFOX6 per carcinoma gastrico avanzato o metastatico (prima linea)

Criteri di inclusione - Fase 2 Part

1. Soggetti dell'età legale del rispettivo paese o più anziani al momento del consenso informato scritto.
2. I soggetti con adenocarcinoma localmente avanzato, ricorrente o metastatico inoperabile confermato istologicamente dello stomaco o tumori GEJ possono includere i tipi Siewert Classe I, II o III.
3. Fornitura obbligatoria di un campione di tessuto tumorale non colorato e archiviato in una quantità sufficiente per consentire l'analisi di laboratorio locale dello stato di espressione di HER1 e HER2. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, il soggetto deve accettare di sottoporsi a biopsia del nucleo fresco per ottenere tessuto tumorale adeguato

4. Soggetti con tumori con evidenza IHC di espressione di HER1 (a livello di + o ++ o +++) e HER-2 (a livello di + o ++) utilizzando criteri standard nel laboratorio locale. Soggetti con sovraespressione di HER-2 a livello di +++ determinato da IHC e soggetto confermato HER2 2+ da IHC con amplificazione del gene HER2 confermata da FISH ma contraddizione con trastuzumab*.

   *Per i dettagli sulle controindicazioni relative a trastuzumab, fare riferimento al foglietto illustrativo o alle linee guida per il trattamento degli Stati Uniti.

5. Avere una malattia misurabile radiograficamente come definito da RECIST v1.1
6. Soggetti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
7. Aspettativa di vita stimata superiore a 4 mesi
8. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

9. Soggetto con adeguata funzione organica ed ematologica:

   d) Funzione ematologica, come segue: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (le trasfusioni di sangue concentrato di globuli rossi non sono consentite entro una settimana prima del profilo ematologico basale).

   e) Funzioni renali, come segue: i. Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)> 60 mL/min/1,73 m2 f) Funzione epatica, come segue: i. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN ii. AST e ALT ≤2,5 x ULN (o ≤5 x ULN in soggetti con metastasi epatiche) iii. Albumina ≥25 g/L

10. Gonadotropina corionica umana sierica negativa (HCG)/ o test di gravidanza sulle urine nei 7 giorni precedenti la randomizzazione per le donne in premenopausa con capacità riproduttiva e per le donne 12 mesi dopo la menopausa
11. Disponibilità a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento <1%) durante lo studio.

Criteri di inclusione - Fase 3 Part

1. Soggetti dell'età legale del rispettivo paese o più anziani al momento del consenso informato scritto.
2. I soggetti con adenocarcinoma localmente avanzato, ricorrente o metastatico inoperabile confermato istologicamente dello stomaco o tumori GEJ possono includere i tipi Siewert Classe I, II o III.
3. Fornitura obbligatoria di un campione di tessuto tumorale non colorato e archiviato in una quantità sufficiente per consentire l'analisi di laboratorio locale dello stato di espressione di HER1 e HER2. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, il soggetto deve accettare di sottoporsi a biopsia del nucleo fresco per ottenere tessuto tumorale adeguato.
4. Soggetti con tumori con evidenza IHC di espressione di HER1 (a livello di + o ++ o +++) e HER-2 (a livello di + o ++) utilizzando criteri standard nel laboratorio locale. Soggetti con sovraespressione di HER-2 a livello di +++ determinato da IHC e soggetto confermato HER2 2+ da IHC con amplificazione del gene HER2 confermata da FISH ma contraddizione con trastuzumab*.
5. Nota: *Per i dettagli sulle controindicazioni relative a trastuzumab, fare riferimento al foglietto illustrativo o alle linee guida per il trattamento degli Stati Uniti
6. Soggetti con performance status ECOG da 0 a 1
7. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

8. Soggetto con adeguata funzione organica ed ematologica:

   a) Funzione ematologica, come segue: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Conta piastrinica ≥100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (le trasfusioni di sangue concentrato di globuli rossi non sono consentite entro una settimana prima del profilo ematologico basale).

   b) Funzioni renali, come segue: i. Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o eGFR> 60 ml/min/1,73 m2 c) Funzionalità epatica, come segue: i. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN ii. AST e ALT ≤2,5 x ULN (o ≤5 x ULN in soggetti con metastasi epatiche) iii. Albumina ≥25 g/L

9. Gonadotropina corionica umana sierica negativa (HCG)/ o test di gravidanza sulle urine nei 7 giorni precedenti la randomizzazione per le donne in premenopausa con capacità riproduttiva e per le donne 12 mesi dopo la menopausa
10. Disponibilità a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento <1%) durante lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetto con sovraespressione di HER-2 a livello di +++ determinato da IHC o soggetto confermato HER2 2+ da IHC con amplificazione del gene HER2 confermata da ibridazione in situ fluorescente (FISH) nel laboratorio centrale.
2. Precedente trattamento antitumorale sistemico per adenocarcinoma localmente avanzato, ricorrente o metastatico inoperabile dello stomaco o GEJ. Tuttavia, è consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante se il soggetto ha una progressione della malattia più di 6 mesi dopo il trattamento neoadiuvante.
3. I soggetti sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione
4. Soggetto con lesione cerebrale, metastasi cerebrali note (a meno che non siano stati precedentemente trattati e ben controllati per un periodo di almeno 4 settimane).
5. Soggetto con sindrome da malassorbimento, malattie che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale, resezione estesa dello stomaco o dell'intestino tenue o difficoltà a deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
6. Soggetti con una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa, diabete, ipertensione o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
7. Soggetti con qualsiasi storia di altra neoplasia a meno che non siano in remissione da più di 1 anno. (Il carcinoma cutaneo non melanoma e il carcinoma in sede della cervice uterina trattati con intento curativo non sono esclusi).
8. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
9. Soggetti che sono stati precedentemente trattati con varlitinib.
10. - Soggetti che hanno assunto altri farmaci sperimentali e/o utilizzato dispositivi medici sperimentali o che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti l'inizio della terapia con varlitinib.
11. Sono attualmente in terapia o hanno ricevuto terapia antitumorale, radioterapia o trattamento locale negli ultimi 28 giorni
12. Soggetto con tossicità grave irrisolta o instabile (≥ CTCAE 4.03 Grado 2) da precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale e/o precedente trattamento del cancro (esclusa la caduta dei capelli)
13. Soggetti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), cirrosi scompensata, infezione da epatite B con DNA del virus dell'epatite B superiore a 2000 UI/mL o epatite C (naïve al trattamento o dopo il trattamento senza risposta virologica sostenuta).
14. Storia nota di tossicodipendenza nell'ultimo anno.
15. Soggetti che necessitano di un trattamento continuo con inibitori della pompa protonica durante il periodo di studio.
16. Qualsiasi storia o presenza di malattia cardiovascolare, respiratoria, epatica, renale, ematologica, gastrointestinale, endocrina, immunologica, dermatologica, neurologica o psichiatrica clinicamente significativa o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto o la validità dei risultati dello studio.