Varlitinib in combinatie met mFOLFOX6 voor gevorderde of gemetastaseerde maagkanker (eerste lijn)

Opnamecriteria - Fase 2 Deel

1. Onderwerpen van de wettelijke leeftijd van het respectieve land of ouder op het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Onderwerpen met histologisch bevestigd inoperabel lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of GEJ-kankers kunnen Siewert Klasse I, II of III typen zijn.
3. Verplichte levering van een ongekleurd, gearchiveerd tumorweefselmonster in een hoeveelheid die voldoende is om lokale laboratoriumanalyse van de HER1- en HER2-expressiestatus mogelijk te maken. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, moet de patiënt ermee instemmen een nieuwe kernbiopsie te ondergaan om voldoende tumorweefsel te verkrijgen

4. Proefpersonen met tumoren met IHC-bewijs van expressie van HER1 (op niveau van + of ++ of +++) en HER-2 (op niveau van + of ++) volgens standaardcriteria in het plaatselijke laboratorium. Proefpersonen met HER-2-overexpressie op niveau van +++ bepaald door IHC en proefpersoon bevestigde HER2 2+ door IHC met HER2-genamplificatie bevestigd door FISH maar is in tegenspraak met trastuzumab*.

   *Raadpleeg voor meer informatie over contra-indicaties met betrekking tot trastuzumab de bijsluiter of de Amerikaanse behandelingsrichtlijn.

5. Radiografisch meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
6. Proefpersonen met een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1
7. Geschatte levensverwachting van meer dan 4 maanden
8. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden

9. Proefpersoon met adequate orgaan- en hematologische functie:

   d) Hematologische functie, als volgt: i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l ii. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L iii. HgB ≥ 9 g/dL (verpakte rode bloedceltransfusies zijn niet toegestaan ​​binnen een week voorafgaand aan het baseline hematologieprofiel).

   e) Nierfuncties, als volgt: i. Serumcreatinine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)> 60 ml/min/1,73m2 f) Leverfunctie, als volgt: i. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT en ALAT ≤2,5 x ULN (of ≤5 x ULN bij personen met levermetastasen) iii. Albumine ≥25 g/L

10. Negatieve serum humaan choriongonadotrofine (HCG)/ of urine zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor premenopauzale vrouwen die zich kunnen voortplanten en voor vrouwen 12 maanden na de menopauze
11. Bereidheid om zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (faalpercentage <1%) tijdens de studie.

Opnamecriteria - Fase 3 Deel

1. Onderwerpen van de wettelijke leeftijd van het respectieve land of ouder op het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Onderwerpen met histologisch bevestigd inoperabel lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of GEJ-kankers kunnen Siewert Klasse I, II of III typen zijn.
3. Verplichte levering van een ongekleurd, gearchiveerd tumorweefselmonster in een hoeveelheid die voldoende is om lokale laboratoriumanalyse van de HER1- en HER2-expressiestatus mogelijk te maken. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, moet de patiënt ermee instemmen een nieuwe kernbiopsie te ondergaan om voldoende tumorweefsel te verkrijgen.
4. Proefpersonen met tumoren met IHC-bewijs van expressie van HER1 (op niveau van + of ++ of +++) en HER-2 (op niveau van + of ++) volgens standaardcriteria in het plaatselijke laboratorium. Proefpersonen met HER-2-overexpressie op niveau van +++ bepaald door IHC en proefpersoon bevestigde HER2 2+ door IHC met HER2-genamplificatie bevestigd door FISH maar is in tegenspraak met trastuzumab*.
5. Opmerking: *Raadpleeg voor meer informatie over contra-indicaties met betrekking tot trastuzumab de bijsluiter of de Amerikaanse behandelingsrichtlijn
6. Onderwerpen met een ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1
7. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden

8. Proefpersoon met adequate orgaan- en hematologische functie:

   a) Hematologische functie, als volgt: i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l ii. Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L iii. HgB ≥ 9 g/dL (verpakte rode bloedceltransfusies zijn niet toegestaan ​​binnen een week voorafgaand aan het baseline hematologieprofiel).

   b) Nierfuncties, als volgt: i. Serumcreatinine ≤ 1,5x ULN of eGFR> 60 ml/min/1,73 m2 c) Leverfunctie, als volgt: i. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT en ALAT ≤2,5 x ULN (of ≤5 x ULN bij personen met levermetastasen) iii. Albumine ≥25 g/L

9. Negatieve serum humaan choriongonadotrofine (HCG)/ of urine zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor premenopauzale vrouwen die zich kunnen voortplanten en voor vrouwen 12 maanden na de menopauze
10. Bereidheid om zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (faalpercentage <1%) tijdens de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon met HER-2-overexpressie op niveau van +++ bepaald door IHC of proefpersoon bevestigde HER2 2+ door IHC met HER2-genamplificatie bevestigd door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) in het centrale laboratorium.
2. Eerdere systemische antikankerbehandeling voor inoperabel lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of GEJ. Eerdere neo-adjuvante chemotherapie is echter toegestaan ​​als de patiënt meer dan 6 maanden na neo-adjuvante behandeling ziekteprogressie heeft.
3. Proefpersonen hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie een grote operatie ondergaan
4. Proefpersoon met hersenletsel, bekende hersenmetastasen (tenzij eerder behandeld en goed onder controle gehouden gedurende een periode van minimaal 4 weken).
5. Proefpersoon met malabsorptiesyndroom, ziekten die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloeden, uitgebreide resectie van de maag of dunne darm, of moeite met slikken en vasthouden van orale medicatie.
6. Proefpersonen met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III of IV, onstabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, diabetes, hypertensie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zou de naleving van de studievereisten beperken.
7. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, tenzij in remissie gedurende meer dan 1 jaar. (Niet-melanoom huidcarcinoom en carcinoom-in-site van de baarmoederhals die met curatieve bedoelingen wordt behandeld, sluit niet uit).
8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Proefpersonen die eerder werden behandeld met varlitinib.
10. Proefpersonen die andere onderzoeksgeneesmiddelen en/of medische hulpmiddelen voor onderzoek hebben gebruikt of een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen voordat de behandeling met varlitinib werd gestart.
11. U ondergaat of heeft in de afgelopen 28 dagen antikankertherapie, bestraling of lokale behandeling ondergaan
12. Proefpersoon met onopgeloste of onstabiele ernstige toxiciteit (≥ CTCAE 4,03 Graad 2) door eerdere toediening van een ander onderzoeksgeneesmiddel en/of eerdere kankerbehandeling (uitgezonderd haaruitval)
13. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv), gedecompenseerde cirrose, hepatitis B-infectie met hepatitis B-virus-DNA van meer dan 2000 IE/ml of hepatitis C (behandelingsnaïef of na behandeling zonder aanhoudende virologische respons).
14. Bekende geschiedenis van drugsverslaving in de afgelopen 1 jaar.
15. Proefpersonen die tijdens de onderzoeksperiode een continue behandeling met protonpompremmers nodig hebben.
16. Elke geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire, respiratoire, hepatische, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoeningen of enige andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon of de validiteit in gevaar kan brengen van de studieresultaten.