Varlitinib i kombination med mFOLFOX6 til avanceret eller metastatisk gastrisk cancer (første linje)

Inklusionskriterier - Fase 2 Del

1. Emner i det respektive lands lovlige alder eller ældre på tidspunktet for skriftligt informeret samtykke.
2. Individer med histologisk bekræftet inoperabel lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk adenokarcinom i maven eller GEJ-cancer kan omfatte Siewert klasse I, II eller III typer.
3. Obligatorisk levering af en ufarvet, arkiveret tumorvævsprøve i en mængde, der er tilstrækkelig til at muliggøre lokal laboratorieanalyse af HER1- og HER2-ekspressionsstatus. Hvis arkiveret tumorvæv ikke er tilgængeligt, skal forsøgspersonen acceptere at gennemgå frisk kernebiopsi for at opnå tilstrækkeligt tumorvæv

4. Forsøgspersoner med tumorer med IHC-bevis for ekspression af HER1 (ved niveauet + eller ++ eller +++) og HER-2 (ved niveauet + eller ++) ved brug af standardkriterier i det lokale laboratorium. Forsøgspersoner med HER-2-overekspression på niveauet +++ bestemt af IHC og forsøgspersoner bekræftede HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifikation bekræftet af FISH, men har modsætning til trastuzumab*.

   *For detaljer om kontraindikationer relateret til trastuzumab henvises til indlægssedlen eller den amerikanske behandlingsvejledning.

5. Har radiografisk målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1
6. Forsøgspersoner med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
7. Estimeret forventet levetid på mere end 4 måneder
8. I stand til at sluge og beholde oral medicin

9. Person med tilstrækkelig organ- og hæmatologisk funktion:

   d) Hæmatologisk funktion som følger: i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (pakkede blodtransfusioner af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for en uge før den oprindelige hæmatologiske profil).

   e) Nyrefunktioner som følger: i. Serumkreatinin ≤1,5x øvre grænse for normal (ULN) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)> 60 ml/min/1,73m2 f) Leverfunktion som følger: i. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT og ALAT ≤2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser) iii. Albumin ≥25 g/L

10. Negativt serum humant choriongonadotropin (HCG)/eller uringraviditetstest inden for 7 dage før randomisering for præmenopausale kvinder med reproduktionsevne og for kvinder 12 måneder efter overgangsalderen
11. Vilje til at bruge højeffektiv præventionsmetode (fejlrate <1%) under undersøgelsen.

Inklusionskriterier - Fase 3 Del

1. Emner i det respektive lands lovlige alder eller ældre på tidspunktet for skriftligt informeret samtykke.
2. Individer med histologisk bekræftet inoperabel lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk adenokarcinom i maven eller GEJ-cancer kan omfatte Siewert klasse I, II eller III typer.
3. Obligatorisk levering af en ufarvet, arkiveret tumorvævsprøve i en mængde, der er tilstrækkelig til at muliggøre lokal laboratorieanalyse af HER1- og HER2-ekspressionsstatus. Hvis arkiveret tumorvæv ikke er tilgængeligt, skal forsøgspersonen acceptere at gennemgå frisk kernebiopsi for at opnå tilstrækkeligt tumorvæv.
4. Forsøgspersoner med tumorer med IHC-bevis for ekspression af HER1 (ved niveauet + eller ++ eller +++) og HER-2 (ved niveauet + eller ++) ved brug af standardkriterier i det lokale laboratorium. Forsøgspersoner med HER-2-overekspression på niveauet +++ bestemt af IHC og forsøgspersoner bekræftede HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifikation bekræftet af FISH, men har modsætning til trastuzumab*.
5. Bemærk: *For detaljer om kontraindikationer relateret til trastuzumab henvises til indlægssedlen eller den amerikanske behandlingsvejledning
6. Emner med ECOG-præstationsstatus på 0 til 1
7. I stand til at sluge og beholde oral medicin

8. Person med tilstrækkelig organ- og hæmatologisk funktion:

   a) Hæmatologisk funktion som følger: i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Blodpladeantal ≥100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (pakkede blodtransfusioner af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for en uge før den oprindelige hæmatologiske profil).

   b) Nyrefunktioner som følger: i. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller eGFR> 60 ml/min/1,73 m2 c) Leverfunktion som følger: i. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT og ALAT ≤2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN hos forsøgspersoner med levermetastaser) iii. Albumin ≥25 g/L

9. Negativt serum humant choriongonadotropin (HCG)/eller uringraviditetstest inden for 7 dage før randomisering for præmenopausale kvinder med reproduktionsevne og for kvinder 12 måneder efter overgangsalderen
10. Vilje til at bruge højeffektiv præventionsmetode (fejlrate <1%) under undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Person med HER-2-overekspression på niveau af +++ bestemt af IHC eller forsøgsperson bekræftede HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifikation bekræftet ved Fluorescence in situ hybridisering (FISH) i det centrale laboratorium.
2. Tidligere systemisk anti-cancer behandling for inoperabel lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk adenocarcinom i maven eller GEJ. Tidligere neoadjuverende kemoterapi er dog tilladt, hvis patienten har progression af sygdommen mere end 6 måneder efter neoadjuverende behandling.
3. Forsøgspersoner har gennemgået en større operation inden for 28 dage før randomisering
4. Person med hjernelæsion, kendte hjernemetastaser (medmindre det tidligere er behandlet og velkontrolleret i en periode på mindst 4 uger).
5. Person med malabsorptionssyndrom, sygdomme, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, omfattende resektion af maven eller tyndtarmen eller besvær med at synke og beholde oral medicin.
6. Personer med en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, diabetes, hypertension eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
7. Forsøgspersoner med nogen historie med anden malignitet, medmindre de har været i remission i mere end 1 år. (Nonmelanom hudcarcinom og carcinoma-in-site of uterus cervix behandlet med helbredende hensigt er ikke udelukkende).
8. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
9. Personer, der tidligere er blevet behandlet med varlitinib.
10. Forsøgspersoner, der tog andre forsøgslægemidler og/eller brugte medicinsk udstyr til undersøgelse eller har gennemgået større operationer inden for 28 dage før påbegyndelse af varlitinib-behandling.
11. Er i øjeblikket på eller har modtaget kræftbehandling, stråling eller lokal behandling inden for de seneste 28 dage
12. Person med uafklaret eller ustabil alvorlig toksicitet (≥ CTCAE 4.03 Grad 2) fra tidligere administration af et andet forsøgslægemiddel og/eller tidligere cancerbehandling (undtagen hårtab)
13. Personer med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), dekompenseret cirrhose, hepatitis B-infektion med hepatitis B-virus-DNA over 2000 IE/ml eller hepatitis C (behandlingsnaiv eller efter behandling uden vedvarende virologisk respons).
14. Kendt historie med stofmisbrug inden for det seneste 1 år.
15. Forsøgspersoner, der har behov for kontinuerlig behandling med protonpumpehæmmere i undersøgelsesperioden.
16. Enhver anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant kardiovaskulær, respiratorisk, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening kan bringe patientens sikkerhed eller validiteten i fare af undersøgelsens resultater.