Varlitinib i kombinasjon med mFOLFOX6 for avansert eller metastatisk gastrisk kreft (førstelinje)

Inkluderingskriterier - Fase 2 Del

1. Emner av respektive lands lovlige alder eller eldre på tidspunktet for skriftlig informert samtykke.
2. Personer med histologisk bekreftet inoperabel lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk adenokarsinom i magen eller GEJ-kreft kan inkludere Siewert klasse I, II eller III typer.
3. Obligatorisk levering av en ufarget, arkivert tumorvevsprøve i en mengde tilstrekkelig til å tillate lokal laboratorieanalyse av HER1- og HER2-ekspresjonsstatus. Hvis arkivert tumorvev ikke er tilgjengelig, må forsøkspersonen godta å gjennomgå ny kjernebiopsi for å få tilstrekkelig tumorvev

4. Personer med svulster med IHC-bevis for ekspresjon av HER1 (ved nivå av + eller ++ eller +++) og HER-2 (ved nivå av +, eller ++) ved bruk av standardkriterier i det lokale laboratoriet. Personer med HER-2-overekspresjon ved nivå +++ bestemt av IHC og forsøksperson bekreftet HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifikasjon bekreftet av FISH, men har motsetning til trastuzumab*.

   *For detaljer om kontraindikasjoner knyttet til trastuzumab, se pakningsvedlegget eller amerikansk behandlingsveiledning.

5. Har radiografisk målbar sykdom som definert av RECIST v1.1
6. Emner med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 til 1
7. Estimert forventet levealder på mer enn 4 måneder
8. Kan svelge og beholde orale medisiner

9. Person med tilstrekkelig organ- og hematologisk funksjon:

   d) Hematologisk funksjon, som følger: i. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (blodtransfusjoner med pakkede røde blodlegemer er ikke tillatt innen en uke før hematologiprofilen ved baseline).

   e) Nyrefunksjoner, som følger: i. Serumkreatinin ≤1,5x øvre normalgrense (ULN) eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)> 60 ml/min/1,73 m2 f) Leverfunksjon, som følger: i. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT og ALAT ≤2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN hos personer med levermetastaser) iii. Albumin ≥25 g/L

10. Negativt serum humant koriongonadotropin (HCG)/ eller uringraviditetstest innen 7 dager før randomisering for premenopausale kvinner med reproduksjonsevne og for kvinner 12 måneder etter overgangsalderen
11. Vilje til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (feilprosent <1%) under studiet.

Inkluderingskriterier - Fase 3 Del

1. Emner av respektive lands lovlige alder eller eldre på tidspunktet for skriftlig informert samtykke.
2. Personer med histologisk bekreftet inoperabel lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk adenokarsinom i magen eller GEJ-kreft kan inkludere Siewert klasse I, II eller III typer.
3. Obligatorisk levering av en ufarget, arkivert tumorvevsprøve i en mengde tilstrekkelig til å tillate lokal laboratorieanalyse av HER1- og HER2-ekspresjonsstatus. Hvis arkivert tumorvev ikke er tilgjengelig, må forsøkspersonen godta å gjennomgå ny kjernebiopsi for å få tilstrekkelig tumorvev.
4. Personer med svulster med IHC-bevis for ekspresjon av HER1 (ved nivå av + eller ++ eller +++) og HER-2 (ved nivå av +, eller ++) ved bruk av standardkriterier i det lokale laboratoriet. Personer med HER-2-overekspresjon ved nivå +++ bestemt av IHC og forsøksperson bekreftet HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifikasjon bekreftet av FISH, men har motsetning til trastuzumab*.
5. Merk: *For detaljer om kontraindikasjoner knyttet til trastuzumab, se pakningsvedlegget eller amerikansk behandlingsveiledning
6. Emner med ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1
7. Kan svelge og beholde orale medisiner

8. Person med tilstrekkelig organ- og hematologisk funksjon:

   a) Hematologisk funksjon, som følger: i. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L ii. Blodplateantall ≥100 x 109/L iii. HgB≥9 g/dL (blodtransfusjoner med pakkede røde blodlegemer er ikke tillatt innen en uke før hematologiprofilen ved baseline).

   b) Nyrefunksjoner, som følger: i. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller eGFR> 60 ml/min/1,73 m2 c) Leverfunksjon, som følger: i. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ii. ASAT og ALAT ≤2,5 x ULN (eller ≤5 x ULN hos personer med levermetastaser) iii. Albumin ≥25 g/L

9. Negativt serum humant koriongonadotropin (HCG)/ eller uringraviditetstest innen 7 dager før randomisering for premenopausale kvinner med reproduksjonsevne og for kvinner 12 måneder etter overgangsalderen
10. Vilje til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (feilprosent <1%) under studiet.

Ekskluderingskriterier:

1. Person med HER-2-overekspresjon ved nivå +++ bestemt av IHC eller forsøksperson bekreftet HER2 2+ med IHC med HER2-genamplifikasjon bekreftet ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) i det sentrale laboratoriet.
2. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling for inoperabel lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk adenokarsinom i magen eller GEJ. Tidligere neoadjuvant kjemoterapi er imidlertid tillatt dersom pasienten har progresjon av sykdommen mer enn 6 måneder etter neoadjuvant behandling.
3. Forsøkspersonene har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før randomisering
4. Person med hjernelesjon, kjente hjernemetastaser (med mindre tidligere behandlet og godt kontrollert i en periode på minst 4 uker).
5. Personer med malabsorpsjonssyndrom, sykdommer som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, omfattende reseksjon av mage eller tynntarm, eller problemer med å svelge og beholde orale medisiner.
6. Personer med en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, diabetes, hypertensjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav.
7. Personer med en historie med annen malignitet med mindre de har vært i remisjon i mer enn 1 år. (Ikke-melanom hudkarsinom og karsinom på stedet av livmorhalsen behandlet med kurativ hensikt er ikke utelukkende).
8. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer.
9. Pasienter som tidligere ble behandlet med varlitinib.
10. Pasienter som tok andre undersøkelsesmedisiner og/eller brukte medisinske undersøkelsesutstyr eller har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager før oppstart av varlitinib-behandling.
11. Er for tiden på eller har mottatt kreftbehandling, stråling eller lokal behandling i løpet av de siste 28 dagene
12. Person med uløst eller ustabil alvorlig toksisitet (≥ CTCAE 4.03 grad 2) fra tidligere administrering av et annet forsøkslegemiddel og/eller tidligere kreftbehandling (unntatt hårtap)
13. Personer med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), dekompensert cirrhose, hepatitt B-infeksjon med hepatitt B-virus-DNA over 2000 IE/ml eller hepatitt C (behandlingsnaiv eller etter behandling uten vedvarende virologisk respons).
14. Kjent historie med narkotikaavhengighet i løpet av det siste 1 året.
15. Forsøkspersoner som trenger kontinuerlig behandling med protonpumpehemmere i løpet av studieperioden.
16. Enhver historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant kardiovaskulær, respiratorisk, lever-, nyre-, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom eller enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening kan sette sikkerheten til pasienten eller gyldigheten i fare av studieresultatene.