Olaptesed (NOX-A12) 单独和与 Pembrolizumab 联合治疗结直肠癌和胰腺癌 (Keynote-559)

纳入标准：

1. 书面知情同意书
2. 年龄≥18岁
3. a) 有转移性 IV 期结直肠癌治疗史的男性或女性患者，在两线或更多线的既往治疗后原发性结直肠癌发生肝转移，或者 b) 有转移性 IV 期胰腺导管腺癌治疗史的男性或女性患者经过一种或多种先前治疗后原发性胰腺癌发生肝转移
4. 结直肠癌或胰腺导管癌伴肝转移的组织学或细胞学确诊
5. 现场研究小组根据 RECIST 1.1 确定的可测量疾病
6. 预计存活至少三个月
7. 适合重复活检的肝转移患者
8. 患者同意对转移灶进行重复活检
9. Karnofsky 性能状态 ≥80 %
10. a) 已接受当前标准治疗方案的结直肠癌患者（对奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶和曲氟尿苷/替吡嘧啶有或没有西妥昔单抗和/或贝伐珠单抗、雷莫芦单抗或帕尼单抗或瑞戈非尼的联合治疗进展或不耐受，包括单一疗法或 b) 已接受当前治疗方案的胰腺癌患者（对奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇或厄洛替尼的联合疗法进展或不耐受，包括采用任何这些方案的单一疗法）
11. 在研究 MT 第 1 天之前的最后三周内没有进行化疗
12. 将最近一次化疗的毒性作用解决到研究者认为合适的水平；如果患者接受过大手术，他们必须已经从干预的毒性和/或并发症中恢复过来

13. 以下实验室参数应在规定范围内：

    • 血红蛋白 (Hb) ≥ 8.0 g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm³ (≥ 1.0 x 10^9/L)
    • 血小板 ≥ 100,000/mm³ (≥ 100 x 10^9/L)
    • 肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肾小球滤过率 ≥ 60 mL/min/1.73m²
    • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（正常上限）
    • ALT（丙氨酸转氨酶）≤ 5 x ULN
    • AST（天冬氨酸转氨酶）≤ 5 x ULN
    • INR（国际标准化比值）或 PT（凝血酶原时间）≤ 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
    • aPTT（活化部分凝血活酶时间）≤ 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
14. 有生育能力的女性患者必须在随机分组前 28 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 患者必须同意使用有效的避孕方法或在最后一次给药期间和给药后 120 天内禁欲（如果当地法规要求，可以进行更频繁的妊娠试验）
15. 男性患者必须在研究期间使用有效的屏障避孕方法，如果使用 FCBP 性活跃，则必须在最后一次给药后的 120 天内使用有效的避孕方法

排除标准：

1. 无法亲自提供书面知情同意书或在整个研究过程中理解和协作
2. 无法或不愿意遵守学习要求
3. 适合切除的转移性病灶患者
4. 在筛选前的最后六周内具有急剧临床进展（例如，从 Karnofsky 表现 100% 到 70%）的转移性癌症患者
5. 在参加研究前 30 天内参与任何临床研究并使用研究药物或治疗
6. 使用研究治疗以外的任何研究或未注册产品（药物或疫苗）
7. 既往使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗，或者如果患者之前曾参加过 pembrolizumab 临床研究
8. 肿瘤/转移的先前放射治疗
9. 在研究治疗的首次给药前 7 天内诊断为免疫缺陷或需要同时使用全身性皮质类固醇或任何其他免疫抑制剂进行慢性治疗；与赞助商协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
10. 服用免疫调节药物（1 型干扰素）
11. 在研究 MT 第 1 天之前 2 周内使用过既往抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 2 周前使用此类药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）
12. 在研究 MT 第 1 天之前的 2 周内进行过既往化疗、靶向小分子治疗或放疗，或由于先前施用的药物导致的不良事件未恢复（即≤ 1 级或基线）
13. 研究 MT 第 1 天前 4 周内先前输血过血液制品（包括血小板或红细胞）或使用集落刺激因子（包括 G-CSF、GM-CSF 或重组促红细胞生成素）
14. 研究治疗药物首次给药前 30 天内接种活疫苗
15. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
16. 间质性肺病史
17. 需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前肺炎
18. 过敏反应或严重药物超敏反应史
19. 需要全身治疗的活动性感染
20. 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或其他慢性感染（HBV、HCV）或其他已确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷疾病呈阳性
21. 并发慢性严重医疗问题（心力衰竭、未控制的糖尿病、出血性疾病等），与恶性肿瘤无关，这将显着限制对研究的完全依从性或使患者面临不可接受的风险
22. 已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌
23. 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎
24. 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或不符合患者参与的最佳利益，治疗研究者的意见，怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后 120 天
25. 育龄妇女：拒绝或不能使用有效的避孕方法
26. 对 olaptesed pegol、聚乙二醇、pembrolizumab 或研究药物的其他成分禁忌或已知过敏
27. 已知的精神或物质滥用障碍会干扰与研究要求的合作
28. 以前参加过这项临床研究