Олаптеседа (NOX-A12) отдельно и в комбинации с пембролизумабом при колоректальном раке и раке поджелудочной железы (Keynote-559)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие
2. Возраст ≥18 лет
3. а) Пациент мужского или женского пола с метастатическим раком толстой кишки IV стадии в анамнезе с метастазами в печень первичного колоректального рака после двух или более линий предшествующего лечения ИЛИ б) Пациент мужского или женского пола с историей леченной метастатической аденокарциномы протоков поджелудочной железы IV стадии с метастазами в печень первичного рака поджелудочной железы после одной или нескольких предшествующих линий лечения
4. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз колоректального рака или рака протоков поджелудочной железы с метастазами в печень
5. Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1, как определено исследовательской группой на месте.
6. Ожидаемая выживаемость не менее трех месяцев
7. Пациент с метастазами в печень, поддающийся повторной биопсии
8. Согласие пациента на повторную биопсию метастазов
9. Статус Карновского ≥80 %
10. а) пациенты с колоректальным раком, которые получали текущие стандартные варианты лечения (прогрессирование или непереносимость оксалиплатина, иринотекана, 5-фторурацила и трифлуридина/типирацила с комбинацией лечения цетуксимабом и/или бевацизумабом, или без нее, или рамуцирумабом, или панитумумабом, или регорафенибом, включая монотерапию; с любым из этих вариантов) ИЛИ b) Пациенты с раком поджелудочной железы, которые получали текущие варианты лечения (прогрессирование или непереносимость комбинированной терапии с оксалиплатином, иринотеканом, 5-фторурацилом, гемцитабином, наб-паклитакселом или эрлотинибом, включая монотерапию с любым из этих вариантов)
11. Отсутствие химиотерапевтического лечения в течение последних трех недель до исследования MT День 1
12. Разрешение токсического эффекта (ов) самой последней предшествующей химиотерапии до уровней, которые исследователь сочтет приемлемыми; если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

13. Следующие лабораторные параметры должны находиться в пределах указанных диапазонов:

    • Гемоглобин (Hb) ≥ 8,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм³ (≥ 1,0 x 10^9/л)
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм³ (≥ 100 x 10^9/л)
    • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м²
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (верхний предел нормы)
    • АЛТ (аланинтрансаминаза) ≤ 5 x ВГН
    • АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≤ 5 x ВГН
    • МНО (международное нормализованное отношение) или ПВ (протромбиновое время) ≤ 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
    • аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) ≤ 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
14. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней до рандомизации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Пациенты должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции или воздерживаться от употребления алкоголя во время и в течение 120 дней после приема последней дозы препарата (при необходимости в соответствии с местным законодательством могут проводиться более частые тесты на беременность).
15. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение 120 дней после последней дозы, если они ведут активную половую жизнь с FCBP.

Критерий исключения:

1. Неспособность лично предоставить письменное информированное согласие или понять и сотрудничать на протяжении всего исследования.
2. Неспособность или нежелание выполнять требования обучения
3. Пациенты с метастатическими поражениями, подходящими для резекции
4. Пациенты с метастатическим раком, у которых наблюдается резкое клиническое прогрессирование (например, от 100% до 70%) в течение последних шести недель до скрининга.
5. Участие в любом клиническом исследовании с введением исследуемого препарата или терапии в течение 30 дней до включения в исследование
6. Использование любого исследуемого или незарегистрированного продукта (лекарства или вакцины), кроме исследуемого лечения
7. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или если пациент ранее участвовал в клинических исследованиях пембролизумаба.
8. Предшествующая лучевая терапия опухоли/метастазов
9. Диагноз иммунодефицита или необходимость сопутствующего хронического лечения системными кортикостероидами или любыми другими иммунодепрессантами в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором
10. Прием иммуномодулирующих препаратов (интерфероны 1 типа)
11. Предшествующие противораковые моноклональные антитела (мАт) в течение 2 недель до начала исследования MT День 1 или те, кто не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных такими агентами, введенными более чем за 2 недели до этого.
12. Предшествующая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до исследования MT День 1 или отсутствие выздоровления (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом
13. Предварительное переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая G-CSF, GM-CSF или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до исследования MT День 1
14. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата
15. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
16. История интерстициального заболевания легких
17. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита
18. Анафилаксия или тяжелые реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам в анамнезе.
19. Активная инфекция, требующая системной терапии
20. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другие хронические инфекции (ВГВ, ВГС) или другое подтвержденное или подозреваемое иммуносупрессивное или иммунодефицитное состояние
21. Сопутствующие хронические тяжелые медицинские проблемы (сердечная недостаточность, неконтролируемый диабет, нарушение свертываемости крови и т. д.), не связанные со злокачественным новообразованием, которые значительно ограничивают полное соблюдение режима исследования или подвергают пациента неприемлемому риску.
22. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, подвергшуюся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
23. Известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит
24. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего исследователя, беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
25. Женщины детородного возраста: отказ или невозможность использования эффективных средств контрацепции
26. Противопоказания или известная гиперчувствительность к олаптезиду, пеголу, полиэтиленгликолю, пембролизумабу или другим ингредиентам исследуемых лекарственных средств.
27. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
28. Предыдущая регистрация в этом клиническом исследовании