Olaptesed (NOX-A12) sozinho e em combinação com pembrolizumabe em câncer colorretal e pancreático (Keynote-559)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito
2. Idade ≥18 anos
3. a) Paciente do sexo masculino ou feminino com histórico de câncer colorretal metastático estágio IV tratado com metástases hepáticas do câncer colorretal primário após duas ou mais linhas de tratamento anterior OU b) Paciente masculino ou feminino com histórico de adenocarcinoma ductal pancreático metastático estágio IV tratado com metástases hepáticas do câncer pancreático primário após uma ou mais linhas de tratamento anterior
4. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer colorretal ou ductal pancreático com metástase hepática
5. Doença mensurável com base em RECIST 1.1, conforme determinado pela equipe de estudo do local
6. Sobrevida esperada de pelo menos três meses
7. Paciente com metástases hepáticas passíveis de biópsias repetidas
8. Paciente concordando com biópsias repetidas de metástases
9. Status de desempenho de Karnofsky ≥80%
10. a) Pacientes com câncer colorretal que receberam opções de tratamento padrão atuais (progressão ou intolerância a oxaliplatina, irinotecano, 5-fluorouracil e trifluridina/tipiracil com ou sem combinações de tratamento de cetuximabe e/ou bevacizumabe, ou ramucirumabe ou panitumumabe ou regorafenibe, incluindo monoterapias com qualquer uma dessas opções) OU b) Pacientes com câncer de pâncreas que receberam opções de tratamento atuais (progressão ou intolerância a terapias combinadas com oxaliplatina, irinotecano, 5-fluorouracil, gencitabina, nab-paclitaxel ou erlotinibe, incluindo monoterapias com qualquer uma dessas opções)
11. Nenhum tratamento quimioterápico nas últimas três semanas antes do estudo MT Dia 1
12. Resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para níveis considerados adequados pelo investigador; se os pacientes foram submetidos a cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção

13. Os seguintes parâmetros laboratoriais devem estar dentro dos intervalos especificados:

    • Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm³ (≥ 1,0 x 10^9/L)
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 x 10^9/L)
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min/1,73m²
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (limite superior normal)
    • ALT (alanina transaminase) ≤ 5 x LSN
    • AST (aspartato transaminase) ≤ 5 x LSN
    • INR (International Normalized Ratio) ou PT (Tempo de Protrombina) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
    • aPTT (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias antes da randomização. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Os pacientes devem concordar em usar um método eficaz de contracepção ou abstinência durante e por 120 dias após a última dose do medicamento (testes de gravidez mais frequentes podem ser realizados se exigido pelos regulamentos locais)
15. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 120 dias após a última dose se forem sexualmente ativos com um FCBP

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de fornecer pessoalmente consentimento informado por escrito ou de entender e colaborar durante o estudo
2. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do estudo
3. Pacientes com lesões metastáticas adequadas para ressecção
4. Pacientes com câncer metastático que apresentam uma progressão clínica drástica (por exemplo, desempenho de Karnofsky de 100% a 70%) nas últimas seis semanas antes da triagem
5. Participação em qualquer estudo de pesquisa clínica com administração de um medicamento ou terapia experimental dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo
6. Uso de qualquer produto experimental ou não registrado (medicamento ou vacina) que não seja o tratamento do estudo
7. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou se o paciente já participou de estudos clínicos de pembrolizumabe
8. Radioterapia prévia de tumor/metástases
9. Diagnóstico de imunodeficiência ou necessidade de tratamento crônico concomitante com corticosteroides sistêmicos ou quaisquer outros agentes imunossupressores dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; o uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta ao Patrocinador
10. Ingestão de medicação imunomoduladora (interferons tipo 1)
11. Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 2 semanas antes do estudo MT Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a tais agentes administrados mais de 2 semanas antes
12. Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do estudo MT Dia 1 ou sem recuperação (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente
13. Transfusão prévia de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimuladores de colônias (incluindo G-CSF, GM-CSF ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes do estudo MT Dia 1
14. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
15. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
16. História de doença pulmonar intersticial
17. História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual
18. História de anafilaxia ou reações graves de hipersensibilidade a medicamentos
19. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
20. Conhecido como positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou outras infecções crônicas (HBV, HCV) ou com outra condição imunossupressora ou imunodeficiente confirmada ou suspeita
21. Problemas médicos crônicos graves simultâneos (insuficiência cardíaca, diabetes não controlada, distúrbios hemorrágicos, etc.), não relacionados à malignidade, que limitariam significativamente a adesão total ao estudo ou exporiam o paciente a um risco inaceitável
22. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
23. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa
24. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento, está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
25. Mulheres com potencial para engravidar: recusa ou incapacidade de usar meios contraceptivos eficazes
26. Contra-indicação ou hipersensibilidade conhecida ao pegol olaptesado, polietilenoglicol, pembrolizumab ou outros componentes dos medicamentos experimentais
27. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
28. Inscrição prévia neste estudo clínico