卡博替尼和厄洛替尼治疗 EGFR 和 c-Met 共表达的转移性胰腺癌患者

纳入标准

受试者必须完全满足以下所有标准才有资格参加研究：

1. 受试者经活检证实诊断为胰腺癌（或先前切除疾病的复发）并伴有根据 RECIST 1.1 可测量的转移性疾病；
2. 受试者的肿瘤必须适合通过计算机断层扫描 (CT) 引导的方法进行细针活检，或者有足够用于测试的存档组织样本，例如先前的手术样本或活检样本；
3. 受试者必须具有 EGFR 和 c-Met 在肿瘤中过表达，这两种标记物的免疫组织化学 (IHC) 测试得分均为 2+；
4. 受试者在局部晚期或转移性疾病的一线治疗后表现出放射学进展（如果在辅助治疗结束和转移性复发之间间隔≥ 6 个月，则允许进行先前的辅助治疗）；
5. 受试者在同意之日年满 18 岁；
6. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1；
7. 受试者已从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v.4.03，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定；

8. 在第一次研究治疗给药前 7 天内，受试者的器官和骨髓功能以及实验室值如下：

   1. ANC ≥ 1500/mm3 无集落刺激因子支持；
   2. 血小板≥100,000/mm3；
   3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
   4. 胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 对于已知患有吉尔伯特病的受试者，胆红素≤ 3.0 mg/dL；
   5. AST/ALT ≤ 3 x ULN；
   6. 血清白蛋白≥2.8g/dl；
   7. 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min。 对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程：

   我。男性：CrCl（mL/min）=（140-年龄）×体重（kg）/（血清肌酐×72）；二. 女：将以上结果乘以0.85； H。 UPCR≤1；我。血清磷、钙、镁和钾≥LLN； j. 研究治疗药物首次给药前 7 天内凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x ULN；

9. 受试者能够理解并遵守方案要求，并签署知情同意书；
10. 受试者的预期寿命为 12 周或更长；
11. 受试者能够耐受口服药物并且没有持续吸收不良的证据；
12. 所有具有生殖潜力的性活跃受试者必须同意在研究过程中和最后一次研究药物剂量后的 4 个月内使用医学上可接受的屏障方法（例如，男用或女用避孕套）和第二种避孕方法（ s);
13. 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

排除标准

符合以下任何标准的受试者不符合研究资格：

1. 受试者在研究治疗首次给药前 3 周内接受过细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如细胞因子或抗体），或 6 周内接受过亚硝基脲/丝裂霉素 C；
2. 先前使用卡博替尼或厄洛替尼治疗；
3. 2 周内接受过骨转移的放射治疗，首次接受研究治疗之前 4 周内接受过任何其他外部放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格；
4. 在研究治疗首次给药前 14 天内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）；
5. 受试者在研究治疗的首剂给药前 28 天内接受过任何其他类型的研究药物；
6. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周。 符合条件的受试者在研究治疗开始时必须无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗；
7. 在治疗剂量下与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗；注意：允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用指南）和低剂量 LMWH。 允许使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗的受试者在研究治疗的首次给药前接受稳定剂量的 LMWH 至少 6 周，并且在抗凝治疗方案或肿瘤中没有出现临床上显着的出血并发症。

8. 受试者经历过以下任何一种情况：

   1. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的 GI 出血；
   2. 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血≥ 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血；
   3. 在研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征；和
   4. 临床证实的间质性肺病（ILD）病史。
9. 受试者有空洞性肺部病变的放射学证据；
10. 受试者有肿瘤侵入或包裹任何主要血管；
11. 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵犯胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或任何气管内或支气管内肿瘤的证据；

12. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

    A。心血管疾病包括： i.充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）；二. 并发不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗；三. 任何先天性长 QT 综合征病史；四. 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

    • 不稳定型心绞痛;
    • 有临床意义的心律失常；
    • 中风（包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或其他缺血事件）；
    • 心肌梗塞。 b. 胃肠道疾病，尤其是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括： i.肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻 ii. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿 注意：必须在研究治疗药物首次给药前确认腹腔内脓肿完全愈合 c． 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病；
13. 在研究治疗药物首次给药前 12 周内进行过大手术。 大手术的伤口完全愈合必须在首次研究治疗给药前 1 个月发生。 在研究治疗药物首次给药前 28 天内进行过小手术（包括简单的拔牙），且伤口在研究治疗药物首次给药前至少 10 天完全愈合。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格；

14. 研究治疗药物首次给药前 1 个月内 QTcF > 500 毫秒：

    A。必须执行三个心电图以确定资格。 如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格。

15. 怀孕或哺乳期女性；
16. 主动吸烟者；
17. 无法吞咽完整的药片；
18. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应；
19. 在首次接受研究治疗之前 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，但浅表皮肤癌或被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外；研究者认为可能影响受试者生存或评估疾病反应能力的恶性肿瘤。