Cabozantinib och Erlotinib för patienter med EGFR och c-Met som samtidigt uttrycker metastaserande pankreasadenokarcinom

Inklusionskriterier

Ett ämne måste helt uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigad till studien:

1. Patienten har en biopsibeprövad diagnos av adenokarcinom i bukspottkörteln (eller återfall av tidigare resekerad sjukdom) med metastaserad sjukdom som är mätbar enligt RECIST 1.1;
2. Försökspersonen måste ha en tumör som är mottaglig för finnålsbiopsi via datoriserad tomografi (CT) guidad metod ELLER ett arkiverat vävnadsprov såsom ett tidigare kirurgiskt prov eller biopsiprov som är lämpligt för testning;
3. Försökspersonen måste ha EGFR och c-Met överuttryckt i tumören, bestämt genom immunhistokemi (IHC) testresultat på 2+ för båda markörerna;
4. Patienten har visat röntgenprogression efter frontlinjebehandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom (tidigare adjuvant terapi tillåts om ≥ 6 månader förflutit mellan slutet av adjuvant terapi och metastaserande återfall);
5. Försökspersonen är ≥ 18 år gammal på samtyckesdagen;
6. Ämnet har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1;
7. Patienten har återhämtat sig till baslinjen eller ≤ Grad 1 CTCAE v.4.03 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling;

8. Försökspersonen har organ- och märgfunktion och laboratorievärden enligt följande inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen:

   1. ANC ≥ 1500/mm3 utan stöd för kolonistimulerande faktor;
   2. Blodplättar ≥ 100 000/mm3;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. För patienter med känd Gilberts sjukdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
   5. AST/ALT ≤ 3 x ULN;
   6. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas:

   i. Hane: CrCl (ml/min) = (140 - ålder) x vikt (kg) / (serumkreatinin x 72); ii. Kvinna: Multiplicera resultatet med 0,85; h. UPCR < 1; i. Serumfosfor, kalcium, magnesium och kalium ≥ LLN; j. Protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;

9. Ämnet är kapabelt att förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke;
10. Ämnet har en förväntad livslängd på 12 veckor eller mer;
11. Försökspersonen kan tolerera orala mediciner och inga tecken på pågående malabsorption;
12. Alla sexuellt aktiva försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en medicinskt accepterad barriärmetod (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) och en andra preventivmetod under studiens gång och under 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet ( s);
13. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (d.v.s. kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.

Exklusions kriterier

En ämne som uppfyller något av följande kriterier är inte kvalificerad för studien:

1. Patienten har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi i undersökning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 3 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen;
2. Tidigare behandling med cabozantinib eller erlotinib;
3. Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor, all annan extern strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade;
4. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive undersökningskinashämmare) inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;
5. Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen;
6. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Berättigade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens början;
7. Samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel); Obs: Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos LMWH är tillåtna. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen, och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören.

8. Ämnet har upplevt något av följande:

   1. kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
   2. hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
   3. alla andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen; och
   4. kliniskt bekräftad historia av interstitiell lungsjukdom (ILD).
9. Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador;
10. Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl;
11. Patienten har tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller några tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib;

12. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    a. Kardiovaskulära störningar inklusive: i. Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening; ii. Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen; iii. Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom; iv. Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • instabil angina pectoris;
    • kliniskt signifikanta hjärtarytmier;
    • stroke (inklusive transient ischemisk attack (TIA) eller annan ischemisk händelse);
    • hjärtinfarkt. b. GI-störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive: i. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäckens utlopp. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före första dos av studiebehandling. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dos av studiebehandling. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande;
13. Större operation inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen. Mindre operation (inklusive okomplicerad tandutdragning) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen med fullständig sårläkning minst 10 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade;

14. QTcF > 500 msek inom 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen:

    a. Tre EKG:n måste utföras för att fastställa kvalificeringen. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤ 500 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.

15. Dräktiga eller ammande kvinnor;
16. Aktiv rökare;
17. Oförmåga att svälja intakta tabletter;
18. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna;
19. Diagnos av annan malignitet inom 2 år före den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi; malignitet som upplevs av utredaren för att potentiellt påverka patientens överlevnad eller förmåga att utvärdera sjukdomssvar.