Cabozantinib ed Erlotinib per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico co-esprimente di EGFR e c-Met

Criterio di inclusione

Un soggetto deve soddisfare pienamente tutti i seguenti criteri per essere idoneo allo studio:

1. - Il soggetto ha una diagnosi comprovata da biopsia di adenocarcinoma del pancreas (o recidiva di malattia precedentemente resecata) con malattia metastatica misurabile secondo RECIST 1.1;
2. Il soggetto deve avere un tumore suscettibile di biopsia con ago sottile tramite approccio guidato da tomografia computerizzata (TC) OPPURE un campione di tessuto archiviato come un campione chirurgico precedente o un campione bioptico adeguato per il test;
3. Il soggetto deve avere EGFR e c-Met sovraespressi nel tumore come determinato dal punteggio del test immunoistochimico (IHC) di 2+ per entrambi i marcatori;
4. - Il soggetto ha dimostrato una progressione radiografica dopo il trattamento di prima linea per malattia localmente avanzata o metastatica (terapia adiuvante precedente consentita se sono trascorsi ≥ 6 mesi tra la fine della terapia adiuvante e la recidiva metastatica);
5. Il soggetto ha ≥ 18 anni il giorno del consenso;
6. Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1;
7. - Il soggetto ha recuperato al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.4.03 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto;

8. Il soggetto ha la funzionalità degli organi e del midollo e i valori di laboratorio come segue entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. L'ANC ≥ 1500/mm3 senza il supporto del fattore stimolante le colonie;
   2. Piastrine ≥ 100.000/mm3;
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirubina ≤ 1,5 x ULN. Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL;
   5. AST/ALT ≤ 3 volte l'ULN;
   6. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl;
   7. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:

   io. Maschi: CrCl (mL/min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina sierica × 72); ii. Femmina: moltiplicare sopra il risultato per 0,85; H. UPCR ≤ 1; io. Fosforo, calcio, magnesio e potassio sierici ≥ LLN; J. Tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;

9. Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato;
10. Il soggetto ha un'aspettativa di vita di 12 settimane o superiore;
11. Il soggetto è in grado di tollerare farmaci per via orale e nessuna evidenza di malassorbimento in corso;
12. Tutti i soggetti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera accettato dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) sia un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio ( S);
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia o ooforectomia bilaterale). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

Criteri di esclusione

Un soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri non è idoneo per lo studio:

1. - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio;
2. Precedente trattamento con cabozantinib o erlotinib;
3. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili;
4. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
5. - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
6. - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio;
7. Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel); Nota: sono consentite l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e l'LMWH a basso dosaggio. L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore.

8. Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

   1. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
   2. emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
   3. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio; E
   4. storia clinicamente confermata di malattia polmonare interstiziale (ILD).
9. Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti;
10. Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni;
11. - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib;

12. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    UN. Disturbi cardiovascolari tra cui: i. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening; ii. Ipertensione concomitante non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio; iii. Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo; iv. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

    • angina pectoris instabile;
    • aritmie cardiache clinicamente significative;
    • ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico);
    • infarto miocardico. B. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio c. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio;
13. Intervento chirurgico maggiore entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio. Chirurgia minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili;

14. QTcF > 500 msec entro 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio:

    UN. Per la determinazione dell'idoneità devono essere eseguiti tre ECG. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.

15. Donne in gravidanza o in allattamento;
16. Fumatore attivo;
17. Incapacità di deglutire compresse intatte;
18. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio;
19. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti guariti e non trattati con terapia sistemica; malignità ritenuta dallo sperimentatore potenzialmente in grado di influenzare la sopravvivenza del soggetto o la capacità di valutare la risposta alla malattia.