Cabozantinib és Erlotinib EGFR-rel és c-Met-vel együtt kifejező metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek számára

Befogadási kritériumok

Az alanynak teljes mértékben meg kell felelnie az összes alábbi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessen a vizsgálatban:

1. Az alanynak biopsziával igazolt hasnyálmirigy-adenokarcinómája (vagy korábban reszekált betegség kiújulása) metasztatikus betegséggel, amely RECIST 1.1 szerint mérhető;
2. Az alanynak olyan tumorral kell rendelkeznie, amely alkalmas a számítógépes tomográfia (CT) által irányított finom tűbiopsziára, VAGY olyan archivált szövetmintával, mint például egy korábbi műtéti minta vagy biopsziás minta, amely megfelelő a teszteléshez;
3. Az alanynak az EGFR-nek és a c-Met-nek túlzottan kifejezettnek kell lennie a tumorban, amint azt az immunhisztokémiai (IHC) teszt pontszáma 2+ mindkét marker esetében;
4. Az alany radiográfiás progressziót mutatott a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség frontvonalbeli kezelését követően (az előzetes adjuváns kezelés megengedett, ha ≥ 6 hónap telt el az adjuváns terápia vége és a metasztatikus visszaesés között);
5. Az alany ≥ 18 éves a beleegyezés napján;
6. Az alany Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1;
7. Az alany felépült a kiindulási állapotra vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v.4.03-ra bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak;

8. Az alany szerv- és csontvelőfunkciói, valamint laboratóriumi értékei a következők szerint alakultak a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül:

   1. Az ANC ≥ 1500/mm3 telepstimuláló faktor támogatás nélkül;
   2. Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
   4. Bilirubin ≤ 1,5-szerese a felső határértéknek. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a bilirubin ≤ 3,0 mg/dl;
   5. AST/ALT ≤ az ULN 3-szorosa;
   6. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az ULN-nek vagy a kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc. A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni:

   én. Férfi: CrCl (ml/perc) = (140 - életkor) × tömeg (kg) / (szérum kreatinin × 72); ii. Nő: szorozd meg a fenti eredményt 0,85-tel; h. UPCR ≤ 1; én. Szérum foszfor, kalcium, magnézium és kálium ≥ LLN; j. Protrombin idő (PT)/INR vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt < 1,3 x a ULN a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül;

9. Az alany képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot;
10. Az alany várható élettartama 12 hét vagy több;
11. Az alany képes tolerálni az orális gyógyszereket, és nincs bizonyíték a folyamatban lévő felszívódási zavarra;
12. Minden reproduktív potenciállal rendelkező szexuálisan aktív alanynak bele kell egyeznie egy orvosilag elfogadott barrier módszer (pl. férfi vagy női óvszer) és egy második fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig. s);
13. Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknél az elmúlt 12 hónapban bármilyen jele volt menstruációnak, kivéve azokat, akiknél korábban méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás volt). Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.

Kizárási kritériumok

Az a vizsgálati alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, nem jogosult a vizsgálatra:

1. Az alany citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (például citokineket vagy antitesteket) kapott 3 héten belül, vagy nitrozoura-t/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első dózisa előtt;
2. Előzetes kabozantinib- vagy erlotinib-kezelés;
3. Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más külső sugárterápia a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak, nem jogosultak;
4. Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül;
5. Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 napon belül;
6. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészeti beavatkozást is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdésekor;
7. Egyidejű véralvadásgátló kezelés terápiás dózisokban orális antikoagulánsokkal (például warfarinnal, direkt trombin és Xa faktor inhibitorokkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (például klopidogrél); Megjegyzés: Alacsony dózisú aszpirin szívvédelem céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) és alacsony dózisú LMWH megengedett. Az LMWH terápiás dózisaival végzett véralvadásgátló kezelés megengedett azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 6 hétig stabil LMWH-dózisban részesülnek, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt.

8. Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

   1. klinikailag jelentős gyomor-bél traktus vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül;
   2. ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér hemoptysis a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül;
   3. bármely egyéb tüdővérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül; és
   4. klinikailag igazolt intersticiális tüdőbetegség (ILD) anamnézisében.
9. Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra;
10. Az alanynak daganata van, amely megtámadja vagy beburkolja a nagyobb vérereket;
11. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül;

12. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    a. Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve: i. Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés idején; ii. Egyidejű kontrollálatlan hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, hogy a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül; iii. Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében; iv. Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • instabil angina pectoris;
    • klinikailag jelentős szívritmuszavarok;
    • stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA) vagy más ischaemiás eseményt);
    • miokardiális infarktus. b. GI-rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve: i. A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték elzáródása, vagy gyomor-bélrendszeri elzáródás. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását a vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni c. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt;
13. Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtt 12 héten belül. A nagy műtétből származó teljes sebgyógyulásnak 1 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell következnie. Kisebb műtét (beleértve a szövődménymentes foghúzást is) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül, teljes sebgyógyulással legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak;

14. QTcF > 500 msec a vizsgálati kezelés első adagja előtti 1 hónapon belül:

    a. A jogosultság megállapításához három EKG-t kell végezni. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 500 msec, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.

15. Terhes vagy szoptató nőstények;
16. Aktív dohányos;
17. Az érintetlen tabletták lenyelésének képtelensége;
18. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben;
19. Más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 éven belül, kivéve a felszínes bőrrákokat, vagy a gyógyultnak ítélt, szisztémás terápiával nem kezelt lokalizált, alacsony fokú daganatokat; rosszindulatú daganat, amelyet a vizsgáló úgy érez, hogy potenciálisan befolyásolja az alany túlélését vagy a betegségre adott válasz értékelésének képességét.