Cabozantinib en erlotinib voor patiënten met EGFR en c-Met die gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom tot co-expressie brengen

Inclusiecriteria

Een proefpersoon moet volledig voldoen aan alle volgende criteria om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

1. De proefpersoon heeft een door biopsie bewezen diagnose van adenocarcinoom van de pancreas (of recidief van eerder gereseceerde ziekte) met gemetastaseerde ziekte die meetbaar is volgens RECIST 1.1;
2. De proefpersoon moet een tumor hebben die vatbaar is voor fijne naaldbiopsie via computertomografie (CT) geleide benadering OF een gearchiveerd weefselmonster zoals een eerder chirurgisch monster of biopsiemonster dat geschikt is voor testen;
3. De proefpersoon moet EGFR en c-Met tot overexpressie hebben gebracht in de tumor zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) testscore van 2+ voor beide markers;
4. De proefpersoon heeft radiografische progressie aangetoond na eerstelijnsbehandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte (eerdere adjuvante therapie is toegestaan ​​als er ≥ 6 maanden zijn verstreken tussen het einde van de adjuvante therapie en het terugvallen van de gemetastaseerde ziekte);
5. De proefpersoon is ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming;
6. De proefpersoon heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1;
7. De proefpersoon herstelt tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v.4.03 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie;

8. De proefpersoon heeft de volgende orgaan- en beenmergfunctie en laboratoriumwaarden binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   1. De ANC ≥ 1500/mm3 zonder ondersteuning van de koloniestimulerende factor;
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3;
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
   4. Bilirubine ≤ 1,5 x de ULN. Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL;
   5. ASAT/ALAT ≤ 3 x de ULN;
   6. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumcreatinine ≤ 1,5 x de ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min. Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt:

   i. Man: CrCl (ml/min) = (140 - leeftijd) × wt (kg) / (serumcreatinine × 72); ii. Vrouw: Vermenigvuldig boven resultaat met 0,85; H. UPCR ≤ 1; i. Serumfosfor, calcium, magnesium en kalium ≥ LLN; J. Protrombinetijd (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT) test < 1,3 x de ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;

9. De proefpersoon is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend;
10. De proefpersoon heeft een levensverwachting van 12 weken of langer;
11. De patiënt kan orale medicatie verdragen en er is geen bewijs van aanhoudende malabsorptie;
12. Alle seksueel actieve proefpersonen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen zowel een medisch aanvaarde barrièremethode (bijv. condoom voor mannen of vrouwen) als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ( S);
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

Uitsluitingscriteria

Een proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, komt niet in aanmerking voor het onderzoek:

1. De proefpersoon heeft binnen 3 weken cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokinen of antilichamen) of nitrosourea/mitomycine C ontvangen binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
2. Voorafgaande behandeling met cabozantinib of erlotinib;
3. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere uitwendige bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking;
4. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
5. De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen;
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment dat de studiebehandeling start;
7. Gelijktijdige antistolling in therapeutische doses met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel); Opmerking: een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) en een lage dosis LMWH zijn toegestaan. Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.

8. De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

   1. klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
   2. bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
   3. alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; En
   4. klinisch bevestigde voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD).
9. De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s);
10. De patiënt heeft een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult;
11. De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal is binnengedrongen (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus), of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib;

12. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    A. Cardiovasculaire aandoeningen waaronder: i. Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening; ii. Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; iii. Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom; iv. Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • instabiele angina pectoris;
    • klinisch significante hartritmestoornissen;
    • beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of andere ischemische gebeurtenis);
    • myocardinfarct. B. Aandoeningen van het maag-darmstelsel, in het bijzonder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder: i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang ii. Abdominale fistel, maagdarmperforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling c. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan;
13. Grote operatie binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden. Kleine chirurgische ingrepen (inclusief ongecompliceerde tandextracties) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling met volledige wondgenezing ten minste 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking;

14. QTcF > 500 msec binnen 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    A. Er moeten drie ECG's worden gemaakt om te bepalen of u in aanmerking komt. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 msec is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.

15. Zwangere of zogende vrouwtjes;
16. Actieve roker;
17. Onvermogen om intacte tabletten door te slikken;
18. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen;
19. Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie; maligniteit die door de onderzoeker wordt gevoeld en mogelijk van invloed is op de overleving van de proefpersoon of het vermogen om de ziekterespons te evalueren.