Cabozantinib et Erlotinib pour les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique métastatique co-exprimant EGFR et c-Met

Critère d'intégration

Un sujet doit répondre pleinement à tous les critères suivants pour être éligible à l'étude:

1. Le sujet a un diagnostic d'adénocarcinome du pancréas prouvé par biopsie (ou récidive d'une maladie précédemment réséquée) avec une maladie métastatique mesurable selon RECIST 1.1 ;
2. Le sujet doit avoir une tumeur qui se prête à une biopsie à l'aiguille fine via une approche guidée par tomodensitométrie (CT) OU un échantillon de tissu archivé tel qu'un échantillon chirurgical antérieur ou un échantillon de biopsie adéquat pour les tests ;
3. Le sujet doit avoir EGFR et c-Met surexprimés dans la tumeur, comme déterminé par un score de test d'immunohistochimie (IHC) de 2+ pour les deux marqueurs ;
4. Le sujet a démontré une progression radiographique après un traitement de première ligne pour une maladie localement avancée ou métastatique (traitement adjuvant antérieur autorisé si ≥ 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement adjuvant et la rechute métastatique) ;
5. Le sujet a ≥ 18 ans au jour du consentement ;
6. Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
7. Le sujet a récupéré à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v.4.03 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien ;

8. Le sujet a la fonction des organes et de la moelle et les valeurs de laboratoire comme suit dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

   1. L'ANC ≥ 1500/mm3 sans soutien du facteur de stimulation des colonies ;
   2. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ;
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
   4. Bilirubine ≤ 1,5 x la LSN. Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL ;
   5. AST/ALT ≤ 3 x la LSN ;
   6. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl ;
   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 x la LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée :

   je. Homme : ClCr (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72) ; ii. Femme : multiplier le résultat ci-dessus par 0,85 ; h. UPCR ≤ 1 ; je. Phosphore, calcium, magnésium et potassium sériques ≥ LIN ; j. Temps de prothrombine (PT)/INR ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ;

9. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé ;
10. Le sujet a une espérance de vie de 12 semaines ou plus ;
11. Le sujet est capable de tolérer les médicaments oraux et aucun signe de malabsorption en cours ;
12. Tous les sujets sexuellement actifs en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière médicalement acceptée (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ( s);
13. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

Critère d'exclusion

Un sujet qui répond à l'un des critères suivants n'est pas éligible à l'étude :

1. Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 3 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ;
2. Traitement antérieur par cabozantinib ou erlotinib ;
3. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles ;
4. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ;
5. Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ;
6. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du début du traitement à l'étude ;
7. Anticoagulation concomitante à doses thérapeutiques avec des anticoagulants oraux (p. ex. warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel); Remarque : L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et l'HBPM à faible dose sont autorisées. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur.

8. Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

   1. saignement GI cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
   2. hémoptysie de ≥ 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
   3. tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ; et
   4. antécédent cliniquement confirmé de maladie pulmonaire interstitielle (PPI).
9. Le sujet présente des signes radiographiques de lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ;
10. Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs ;
11. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib ;

12. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    un. Troubles cardiovasculaires, y compris : i. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ; ii. Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ; iii. Tout antécédent de syndrome du QT long congénital ; iv. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • angine de poitrine instable;
    • arythmies cardiaques cliniquement significatives ;
    • accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou autre événement ischémique);
    • infarctus du myocarde. b. Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère gastro-duodénal actif, maladie intestinale inflammatoire (p. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude c. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude ;
13. Chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgie mineure (y compris les extractions dentaires sans complications) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles ;

14. QTcF > 500 msec dans le mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    un. Trois ECG doivent être effectués pour déterminer l'éligibilité. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.

15. Femelles gestantes ou allaitantes ;
16. Fumeur actif ;
17. Incapacité à avaler des comprimés intacts ;
18. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ;
19. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique ; tumeur maligne ressentie par l'investigateur comme affectant potentiellement la survie du sujet ou sa capacité à évaluer la réponse à la maladie.