Cabozantinib a erlotinib pro pacienty s metastatickým adenokarcinomem pankreatu společně exprimujícím EGFR a c-Met

Kritéria pro zařazení

Aby byl subjekt způsobilý ke studii, musí plně splňovat všechna následující kritéria:

1. Subjekt má biopticky potvrzenou diagnózu adenokarcinomu pankreatu (nebo recidivu dříve resekovaného onemocnění) s metastatickým onemocněním, která je měřitelná podle RECIST 1.1;
2. Subjekt musí mít nádor, který je přístupný pro biopsii jemnou jehlou prostřednictvím přístupu řízeného počítačovou tomografií (CT) NEBO archivovaný vzorek tkáně, jako je předchozí chirurgický vzorek nebo vzorek biopsie, který je vhodný pro testování;
3. Subjekt musí mít nadměrnou expresi EGFR a c-Met v nádoru, jak bylo stanoveno skóre imunohistochemického (IHC) testu 2+ pro oba markery;
4. Subjekt prokázal radiografickou progresi po léčbě v první linii lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění (předchozí adjuvantní terapie povolena, pokud mezi koncem adjuvantní terapie a metastatickým relapsem uplynulo ≥ 6 měsíců);
5. Subjekt je v den udělení souhlasu starší 18 let;
6. Subjekt má výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
7. Subjekt se zotavil na výchozí hodnotu nebo < 1. stupeň CTCAE v.4.03 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné terapii;

8. Subjekt má funkci orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty během 7 dnů před první dávkou studijní léčby:

   1. ANC ≥ 1500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie;
   2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3;
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
   4. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. U subjektů se známou Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 3,0 mg/dl;
   5. AST/ALT ≤ 3 x ULN;
   6. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:

   i. Muži: CrCl (ml/min) = (140 - věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72); ii. Žena: Vynásobte výsledek 0,85; h. UPCR ≤ 1; i. Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík ≥ LLN; j. Test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby;

9. Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu;
10. Subjekt má očekávanou délku života 12 týdnů nebo více;
11. Subjekt je schopen tolerovat perorální medikaci a žádné známky pokračující malabsorpce;
12. Všechny sexuálně aktivní subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním jak lékařsky uznávané bariérové ​​metody (např. mužský nebo ženský kondom), tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku ( s);
13. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které podstoupily předchozí hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

Kritéria vyloučení

Subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, není způsobilý pro studii:

1. Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby;
2. předchozí léčba cabozantinibem nebo erlotinibem;
3. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé;
4. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby;
5. Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby;
6. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Způsobilé subjekty musí být v době zahájení studijní léčby neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidy;
7. Současná antikoagulace v terapeutických dávkách s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel); Poznámka: Jsou povoleny nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízké dávky LMWH. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů, které jsou na stabilní dávce LMWH po dobu alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo tumoru.

8. Subjekt zažil některou z následujících situací:

   1. klinicky významné GI krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby;
   2. hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby;
   3. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby; a
   4. klinicky potvrzená anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD).
9. Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí);
10. Subjekt má nádor napadající nebo obalující jakoukoli hlavní krevní cévu;
11. Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu;

12. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    A. Kardiovaskulární poruchy včetně: i. Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžké) v době screeningu; ii. Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby; iii. Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT; iv. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • nestabilní angina pectoris;
    • klinicky významné srdeční arytmie;
    • mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody);
    • infarkt myokardu. b. Poruchy GI, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku ii. břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby. Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii;
13. Velký chirurgický zákrok do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo nastat 1 měsíc před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgický zákrok (včetně nekomplikovaných extrakcí zubů) během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby s úplným zhojením ran alespoň 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné;

14. QTcF > 500 ms během 1 měsíce před první dávkou studijní léčby:

    A. Pro určení způsobilosti je třeba provést tři EKG. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.

15. Těhotné nebo kojící ženy;
16. Aktivní kuřák;
17. Neschopnost spolknout neporušené tablety;
18. dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných formulací;
19. Diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií; zhoubný nádor, který výzkumník pociťuje jako potenciálně ovlivněný přežití subjektu nebo schopnost vyhodnotit reakci onemocnění.