Kabotsantinibi ja erlotinibi potilaille, joilla on EGFR- ja c-Met-metastaattinen haiman adenokarsinooma.

Sisällyttämiskriteerit

Tutkittavan henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit ollakseen kelvollinen tutkimukseen:

1. Kohdeella on biopsialla todistettu diagnoosi haiman adenokarsinoomasta (tai aiemmin leikatun taudin uusiutumisesta), johon liittyy metastaattinen sairaus, joka on mitattavissa RECIST 1.1:n mukaan;
2. Potilaalla on oltava kasvain, joka voidaan tehdä hienoneulabiopsialla tietokonetomografialla (CT) ohjatulla lähestymistavalla TAI arkistoitu kudosnäyte, kuten aiempi leikkausnäyte tai biopsianäyte, joka on riittävä testaukseen;
3. Kohteen EGFR:n ja c-Met:n tulee olla yli-ilmentyneitä kasvaimessa immunohistokemian (IHC) testin tuloksella 2+ molemmille markkereille määritettynä;
4. Kohde on osoittanut etenemistä radiologisesti paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin etulinjan hoidon jälkeen (aiempi adjuvanttihoito sallittu, jos adjuvanttihoidon päättymisen ja metastasoituneen uusiutumisen välillä on kulunut ≥ 6 kuukautta);
5. Tutkittava on ≥ 18-vuotias suostumuspäivänä;
6. Koehenkilön ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -suorituskyky on 0 tai 1;
7. Potilas on toipunut lähtötasolle tai ≤ asteen 1 CTCAE v.4.03 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa;

8. Koehenkilöllä on seuraavat elinten ja ytimen toiminta- ja laboratorioarvot 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

   1. ANC ≥ 1500/mm3 ilman pesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea;
   2. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3;
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl;
   4. Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, bilirubiini ≤ 3,0 mg/dl;
   5. AST/ALT ≤ 3 x ULN;
   6. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl;
   7. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min. Kreatiniinipuhdistuman arvioimiseen tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä:

   i. Mies: CrCl (ml/min) = (140 - ikä) × paino (kg) / (seerumin kreatiniini × 72); ii. Nainen: kerro yllä oleva tulos 0,85:llä; h. UPCR < 1; i. Seerumin fosfori, kalsium, magnesium ja kalium ≥ LLN; j. Protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;

9. Tutkittava ymmärtää ja noudattaa protokollavaatimuksia ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan;
10. Tutkittavan elinajanodote on 12 viikkoa tai enemmän;
11. Potilas pystyy sietämään suun kautta otettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole näyttöä jatkuvasta imeytymishäiriöstä;
12. Kaikkien seksuaalisesti aktiivisten lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään sekä lääketieteellisesti hyväksyttyä estemenetelmää (esim. miehen tai naisen kondomi) että toista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ( s);
13. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto). Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea yli 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.

Poissulkemiskriteerit

Koehenkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, ei kelpaa tutkimukseen:

1. Kohde on saanut sytotoksista kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologisia aineita (esim. sytokiinejä tai vasta-aineita) 3 viikon sisällä tai nitrosoureoita/mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta;
2. Aiempi hoito kabosantinibillä tai erlotinibillä;
3. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu ulkoinen sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia;
4. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
5. Kohde on saanut minkä tahansa muun tyyppistä tutkimusainetta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
6. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa tutkimushoidon alkaessa;
7. Samanaikainen antikoagulaatio terapeuttisilla annoksilla oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariinin, suoran trombiinin ja tekijä Xa:n estäjien) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreelin) kanssa; Huomautus: Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksinen LMWH ovat sallittuja. Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla on sallittu henkilöille, jotka ovat saaneet vakaata LMWH-annoksia vähintään 6 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta.

8. Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

   1. kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
   2. hemoptysis ≥ 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
   3. kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; ja
   4. kliinisesti vahvistettu interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD).
9. Kohdeella on radiografista näyttöä kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista);
10. Kohdeella on kasvain, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin tai peittää sen;
11. Kohdeella on näyttöä kasvaimesta, joka on tunkeutunut maha-suolikanavaan (ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon), tai mitä tahansa merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta;

12. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

    a. Kardiovaskulaariset sairaudet, mukaan lukien: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana; ii. Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvana verenpaineena (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta; iii. Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa; iv. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    • epästabiili angina pectoris;
    • kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt;
    • aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai muu iskeeminen tapahtuma);
    • sydäninfarkti. b. GI-sairaudet, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien: i. Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus, akuutti haimatulehdus tai akuutti haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukos tai mahalaukun tukos. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos, vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta c. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen;
13. Suuri leikkaus 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pieni leikkaus (mukaan lukien komplisoitumattomat hampaanpoistot) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja haava on parantunut täydellisesti vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia;

14. QTcF > 500 ms 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    a. Kelpoisuuden määrittämiseksi on suoritettava kolme EKG:tä. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on ≤ 500 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa.

15. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
16. Aktiivinen tupakoitsija;
17. Kyvyttömyys niellä ehjiä tabletteja;
18. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille;
19. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, huonolaatuiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla; pahanlaatuisuus, jonka tutkija koki mahdollisesti vaikuttavan koehenkilön eloonjäämiseen tai kykyyn arvioida sairausvastetta.