Cabozantinib og Erlotinib til patienter med EGFR og c-Met co-udtrykkende metastatisk pancreatisk adenokarcinom

Inklusionskriterier

Et emne skal fuldt ud opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen har en biopsi-bevist diagnose af adenocarcinom i bugspytkirtlen (eller recidiv af tidligere resekteret sygdom) med metastatisk sygdom, som er målbar pr. RECIST 1.1;
2. Forsøgspersonen skal have en tumor, der er modtagelig for finnålsbiopsi via computerstyret tomografi (CT) vejledt tilgang ELLER en arkiveret vævsprøve såsom en tidligere kirurgisk prøve eller biopsiprøve, der er tilstrækkelig til testning;
3. Individet skal have EGFR og c-Met overudtrykt i tumor som bestemt ved immunhistokemi (IHC) testscore på 2+ for begge markører;
4. Forsøgspersonen har påvist radiografisk progression efter frontlinjebehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom (tidligere adjuverende terapi tilladt, hvis der gik ≥ 6 måneder mellem afslutningen af ​​adjuverende terapi og metastatisk tilbagefald);
5. Forsøgspersonen er ≥ 18 år gammel på samtykkedagen;
6. Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1;
7. Forsøgspersonen er kommet sig til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v.4.03 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende terapi;

8. Forsøgspersonen har organ- og marvfunktion og laboratorieværdier som følger inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

   1. ANC ≥ 1500/mm3 uden kolonistimulerende faktorstøtte;
   2. Blodplader ≥ 100.000/mm3;
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. For personer med kendt Gilberts sygdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
   5. AST/ALT ≤ 3 x ULN;
   6. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:

   jeg. Han: CrCl (ml/min) = (140 - alder) x vægt (kg) / (serumkreatinin x 72); ii. Kvinder: Gang ovenstående resultat med 0,85; h. UPCR ≤ 1; jeg. Serumphosphor, calcium, magnesium og kalium ≥ LLN; j. Protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;

9. Emnet er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykkedokument;
10. Forsøgspersonen har en forventet levetid på 12 uger eller mere;
11. Individet er i stand til at tolerere oral medicin og ingen tegn på vedvarende malabsorption;
12. Alle seksuelt aktive forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en medicinsk accepteret barrieremetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ( s);
13. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi eller bilateral ooforektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

Eksklusionskriterier

Et emne, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til undersøgelsen:

1. Individet har modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling;
2. Forudgående behandling med cabozantinib eller erlotinib;
3. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede;
4. Modtagelse af enhver type småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
5. Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
6. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for start af studiebehandlingen;
7. Samtidig antikoagulering i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel); Bemærk: Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis LMWH er tilladt. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner, der er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.

8. Emnet har oplevet noget af følgende:

   1. klinisk signifikant GI-blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
   2. hæmoptyse på ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
   3. andre tegn, der tyder på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; og
   4. klinisk bekræftet historie med interstitiel lungesygdom (ILD).
9. Forsøgspersonen har radiografisk bevis for kaviterende lungelæsioner;
10. Individet har tumor, der invaderer eller omslutter et hvilket som helst større blodkar;
11. Individet har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib;

12. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    en. Kardiovaskulære lidelser, herunder: i. Kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet; ii. Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; iii. Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom; iv. Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • ustabil angina pectoris;
    • klinisk signifikante hjertearytmier;
    • slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller anden iskæmisk hændelse);
    • myokardieinfarkt. b. GI-lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder: i. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller maveudløbsobstruktion i maveudløb. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling Bemærk: Fuldstændig heling af en intra-abdominal byld skal bekræftes forud for første dosis af undersøgelsesbehandling. c. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse;
13. Større operation inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindre operation (inklusive ukomplicerede tandudtrækninger) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen med fuldstændig sårheling mindst 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede;

14. QTcF > 500 msek inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    en. Der skal udføres tre EKG'er for at bestemme egnetheden. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.

15. Drægtige eller ammende hunner;
16. Aktiv ryger;
17. Manglende evne til at sluge intakte tabletter;
18. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne;
19. Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi; malignitet mærket af investigator for potentielt at påvirke forsøgspersonens overlevelse eller evne til at evaluere sygdomsrespons.