Cabozantinibe e Erlotinibe para Pacientes com Adenocarcinoma Pancreático Metastático Coexpressando EGFR e c-Met

Critério de inclusão

Um sujeito deve atender totalmente a todos os seguintes critérios para ser elegível para o estudo:

1. O sujeito tem um diagnóstico comprovado por biópsia de adenocarcinoma do pâncreas (ou recorrência de doença previamente ressecada) com doença metastática que é mensurável por RECIST 1.1;
2. O indivíduo deve ter um tumor passível de biópsia por agulha fina por meio de abordagem guiada por tomografia computadorizada (TC) OU uma amostra de tecido arquivada, como uma amostra cirúrgica anterior ou amostra de biópsia adequada para teste;
3. O sujeito deve ter EGFR e c-Met superexpressos no tumor, conforme determinado pela pontuação do teste de imuno-histoquímica (IHC) de 2+ para ambos os marcadores;
4. O sujeito demonstrou progressão radiográfica após o tratamento de primeira linha para doença localmente avançada ou metastática (terapia adjuvante prévia permitida se ≥ 6 meses decorridos entre o final da terapia adjuvante e a recidiva metastática);
5. O sujeito tem ≥ 18 anos no dia do consentimento;
6. O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
7. O sujeito tem recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v.4.03 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte;

8. O sujeito tem função de órgão e medula e valores laboratoriais como segue dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. A CAN ≥ 1500/mm3 sem suporte de fator estimulador de colônias;
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN. Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL;
   5. AST/ALT ≤ 3 x LSN;
   6. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl;
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:

   eu. Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72); ii. Feminino: Multiplique o resultado acima por 0,85; h. UPCR ≤ 1; eu. Fósforo, cálcio, magnésio e potássio séricos ≥ LIN; j. Teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;

9. O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado;
10. O sujeito tem uma expectativa de vida de 12 semanas ou mais;
11. O sujeito é capaz de tolerar medicações orais e nenhuma evidência de má absorção contínua;
12. Todos os indivíduos sexualmente ativos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo ( s);
13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia ou ooforectomia bilateral). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

Critério de exclusão

Um sujeito que atenda a qualquer um dos seguintes critérios não é elegível para o estudo:

1. O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 3 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo;
2. Tratamento prévio com cabozantinib ou erlotinib;
3. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis;
4. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
5. O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento do estudo;
7. Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel); Nota: Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e HBPM em baixa dose são permitidos. A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.

8. O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

   1. sangramento GI clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
   2. hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
   3. quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; e
   4. história clinicamente confirmada de doença pulmonar intersticial (DPI).
9. O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s);
10. O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais;
11. O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib;

12. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    a. Distúrbios cardiovasculares, incluindo: i. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem; ii. Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo; iii. Qualquer história de síndrome do QT longo congênito; 4. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • angina de peito instável;
    • arritmias cardíacas clinicamente significativas;
    • acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou outro evento isquêmico);
    • infarto do miocárdio. b. Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo: i. Tumores que invadem o trato GI, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo c. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo;
13. Cirurgia de grande porte dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia menor (incluindo extrações dentárias não complicadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo com cicatrização completa da ferida pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis;

14. QTcF > 500 ms em 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    a. Três ECGs devem ser realizados para determinar a elegibilidade. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.

15. Fêmeas grávidas ou lactantes;
16. Fumante ativo;
17. Incapacidade de engolir comprimidos intactos;
18. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo;
19. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica; malignidade sentida pelo investigador como potencialmente afetando a sobrevida do sujeito ou a capacidade de avaliar a resposta à doença.