Cabozantinib und Erlotinib für Patienten mit EGFR und c-Met co-exprimierendem metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom

Einschlusskriterien

Ein Proband muss alle folgenden Kriterien vollständig erfüllen, um für die Studie zugelassen zu werden:

1. Der Proband hat eine durch Biopsie bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (oder Wiederauftreten einer zuvor resezierten Erkrankung) mit metastasierter Erkrankung, die gemäß RECIST 1.1 messbar ist;
2. Das Subjekt muss einen Tumor haben, der für eine Feinnadelbiopsie über einen computertomographisch (CT) geführten Ansatz ODER eine archivierte Gewebeprobe wie eine frühere chirurgische Probe oder Biopsieprobe, die für den Test geeignet ist, zugänglich ist;
3. Das Subjekt muss EGFR und c-Met im Tumor überexprimiert haben, wie durch einen immunhistochemischen (IHC) Testwert von 2+ für beide Marker bestimmt;
4. Der Proband hat nach einer Erstbehandlung einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung eine radiologische Progression gezeigt (eine vorherige adjuvante Therapie ist erlaubt, wenn ≥ 6 Monate zwischen dem Ende der adjuvanten Therapie und dem metastasierten Rückfall vergangen sind);
5. Der Proband ist am Tag der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt;
6. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
7. Der Proband hat sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.4.03 erholt, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie;

8. Das Subjekt hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung folgende Organ- und Knochenmarksfunktion und Laborwerte:

   1. Die ANC ≥ 1500/mm3 ohne Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung;
   2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3;
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
   4. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Bei Personen mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 3,0 mg/dL;
   5. AST/ALT ≤ 3 x ULN;
   6. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl;
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden:

   ich. Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × wt (kg) / (Serumkreatinin × 72); ii. Weiblich: Obiges Ergebnis mit 0,85 multiplizieren; H. UPCR ≤ 1; ich. Serum-Phosphor, -Kalzium, -Magnesium und -Kalium ≥ LLN; J. Prothrombinzeit (PT)/INR oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test < 1,3 x ULN innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;

9. Der Proband ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einwilligung nach Aufklärung unterzeichnet;
10. Das Subjekt hat eine Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr;
11. Das Subjekt ist in der Lage, orale Medikamente zu tolerieren und es gibt keine Anzeichen einer anhaltenden Malabsorption;
12. Alle sexuell aktiven Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, sowohl eine medizinisch anerkannte Barrieremethode (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden ( S);
13. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation hatten, mit Ausnahme derjenigen, die zuvor eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien

Ein Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, ist für die Studie nicht geeignet:

1. Der Proband hat innerhalb von 3 Wochen eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C erhalten;
2. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder Erlotinib;
3. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt;
4. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
5. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten;
6. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein;
7. Begleitende Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel); Hinweis: Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt. Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten.

8. Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

   1. klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
   2. Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
   3. alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Und
   4. klinisch bestätigte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD).
9. Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en);
10. Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt;
11. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors;

12. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich: i. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings; ii. Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; iii. Jede Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms; iv. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • instabile Angina pectoris;
    • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen;
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse);
    • Herzinfarkt. B. GI-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Perforations- oder Fistelrisiko einhergehen, einschließlich: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden c. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden;
13. Größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben. Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt;

14. QTcF > 500 ms innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    A. Zur Bestimmung der Eignung müssen drei EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.

15. Schwangere oder stillende Frauen;
16. Aktiver Raucher;
17. Unfähigkeit, intakte Tabletten zu schlucken;
18. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen;
19. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden; Bösartigkeit, die der Prüfarzt als potentiell beeinträchtigend für das Überleben des Probanden oder die Fähigkeit, das Ansprechen auf die Krankheit zu beurteilen, ansieht.