Kabozantynib i Erlotynib u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z koekspresją EGFR i c-Met

Kryteria przyjęcia

Uczestnik musi w pełni spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do badania:

1. Pacjent ma potwierdzone biopsją rozpoznanie gruczolakoraka trzustki (lub nawrotu wcześniej usuniętej choroby) z chorobą przerzutową, którą można zmierzyć zgodnie z RECIST 1.1;
2. Pacjent musi mieć nowotwór, który można poddać biopsji cienkoigłowej za pomocą podejścia pod kontrolą tomografii komputerowej (CT) LUB zarchiwizowanej próbki tkanki, takiej jak próbka z wcześniejszego zabiegu chirurgicznego lub próbka z biopsji, która jest odpowiednia do badania;
3. Pacjent musi wykazywać nadekspresję EGFR i c-Met w guzie, co określono w teście immunohistochemicznym (IHC) z wynikiem 2+ dla obu markerów;
4. Pacjent wykazał progresję radiologiczną po leczeniu pierwszego rzutu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami (dozwolona wcześniejsza terapia uzupełniająca, jeśli upłynęło ≥ 6 miesięcy między zakończeniem terapii uzupełniającej a nawrotem przerzutów);
5. podmiot w dniu wyrażenia zgody ma ukończone 18 lat;
6. Pacjent ma stan sprawności 0 lub 1 we wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG);
7. Pacjent powrócił do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1 CTCAE v.4.03 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego;

8. W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku osoba ma następujące funkcje narządów i szpiku kostnego oraz wartości laboratoryjne:

   1. ANC ≥ 1500/mm3 bez wsparcia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii;
   2. płytki krwi ≥ 100 000/mm3;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
   4. Bilirubina ≤ 1,5 x GGN. W przypadku osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta bilirubina ≤ 3,0 mg/dl;
   5. AST/ALT ≤ 3 x GGN;
   6. albuminy w surowicy ≥ 2,8 g/dl;
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:

   I. Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × waga (kg) / (kreatynina w surowicy × 72); II. Kobieta: pomnóż powyższy wynik przez 0,85; H. UPCR ≤ 1; I. Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy ≥ DGN; J. czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;

9. podmiot jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody;
10. Oczekiwana długość życia podmiotu wynosi 12 tygodni lub dłużej;
11. Pacjent jest w stanie tolerować leki doustne i nie ma oznak trwającego złego wchłaniania;
12. Wszystkie aktywne seksualnie osoby o potencjale rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno medycznie akceptowanej metody barierowej (np. S);
13. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię lub obustronne wycięcie jajników). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

Kryteria wyłączenia

Osoba, która spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikuje się do badania:

1. Pacjent otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
2. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub erlotynibem;
3. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się;
4. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku;
5. pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku;
6. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania;
7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel); Uwaga: Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) oraz małej dawki LMWH. Antykoagulacja terapeutycznymi dawkami LMWH jest dozwolona u pacjentów, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwkrzepliwego lub guzem.

8. Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

   1. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
   2. krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
   3. wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; I
   4. klinicznie potwierdzona historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD).
9. Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach;
10. osobnik ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne;
11. pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu;

12. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

    A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym: Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego; II. współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku; iii. Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT; iv. którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • niestabilna dusznica bolesna;
    • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca;
    • udar (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenie niedokrwienne);
    • zawał mięśnia sercowego. B. Zaburzenia przewodu pokarmowego, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym: Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka ii. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku Uwaga: Całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku c. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu;
13. Poważna operacja w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym nieskomplikowane ekstrakcje zębów) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku z całkowitym wygojeniem rany co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się;

14. QTcF > 500 ms w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką badanego leku:

    A. Aby określić uprawnienia, należy wykonać trzy EKG. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacji w tym zakresie.

15. Samice w ciąży lub karmiące;
16. aktywny palacz;
17. Niemożność połknięcia nienaruszonych tabletek;
18. wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku;
19. rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową; złośliwości, które zdaniem badacza potencjalnie wpływają na przeżycie osobnika lub zdolność do oceny odpowiedzi na chorobę.