Cabozantinib y erlotinib para pacientes con EGFR y adenocarcinoma de páncreas metastásico que expresa c-Met

Criterios de inclusión

Un sujeto debe cumplir completamente con todos los siguientes criterios para ser elegible para el estudio:

1. El sujeto tiene un diagnóstico comprobado por biopsia de adenocarcinoma de páncreas (o recurrencia de la enfermedad previamente resecada) con enfermedad metastásica que es medible según RECIST 1.1;
2. El sujeto debe tener un tumor que se pueda someter a una biopsia con aguja fina a través de un enfoque guiado por tomografía computarizada (TC) O una muestra de tejido archivada, como una muestra quirúrgica anterior o una muestra de biopsia que sea adecuada para la prueba;
3. El sujeto debe tener EGFR y c-Met sobreexpresados ​​en el tumor según lo determinado por la puntuación de la prueba de inmunohistoquímica (IHC) de 2+ para ambos marcadores;
4. El sujeto ha demostrado progresión radiográfica después del tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica o localmente avanzada (se permite la terapia adyuvante previa si transcurrieron ≥ 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la recaída metastásica);
5. El sujeto tiene ≥ 18 años el día del consentimiento;
6. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
7. El sujeto tiene una recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v.4.03 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o estables con la terapia de apoyo;

8. El sujeto tiene la función del órgano y la médula y los valores de laboratorio de la siguiente manera dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. El ANC ≥ 1500/mm3 sin apoyo del factor estimulante de colonias;
   2. plaquetas ≥ 100.000/mm3;
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   4. Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN. Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL;
   5. AST/ALT ≤ 3 x LSN;
   6. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl;
   7. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

   i. Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72); ii. Mujer: Multiplique el resultado anterior por 0,85; H. UPCR ≤ 1; i. Fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos ≥ LLN; j. Prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el ULN dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;

9. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado;
10. El sujeto tiene una esperanza de vida de 12 semanas o más;
11. El sujeto es capaz de tolerar medicamentos orales y no hay evidencia de malabsorción en curso;
12. Todos los sujetos sexualmente activos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio ( s);
13. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía u ovariectomía bilateral previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

Criterio de exclusión

Un sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no es elegible para el estudio:

1. El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
2. Tratamiento previo con cabozantinib o erlotinib;
3. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles;
4. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
5. El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
6. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento del estudio;
7. Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel); Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y HBPM de dosis baja. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

8. El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

   1. sangrado GI clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
   2. hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
   3. cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; y
   4. antecedentes clínicamente confirmados de enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
9. El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s);
10. El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales;
11. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib;

12. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    a. Trastornos cardiovasculares que incluyen: i. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección; ii. Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; iii. Cualquier historial de síndrome de QT largo congénito; IV. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • angina de pecho inestable;
    • arritmias cardíacas clínicamente significativas;
    • accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico);
    • infarto de miocardio. b. Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, incluidos: i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica ii. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio c. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio;
13. Cirugía mayor en las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (incluidas las extracciones dentales sin complicaciones) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles;

14. QTcF > 500 mseg dentro de 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

    a. Se deben realizar tres ECG para determinar la elegibilidad. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.

15. Hembras gestantes o lactantes;
16. fumador activo;
17. Incapacidad para tragar tabletas intactas;
18. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio;
19. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica; malignidad sentida por el investigador para afectar potencialmente la supervivencia del sujeto o la capacidad de evaluar la respuesta a la enfermedad.