Кабозантиниб и эрлотиниб для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, коэкспрессирующей EGFR и c-Met

Критерии включения

Субъект должен полностью соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Субъект имеет подтвержденный биопсией диагноз аденокарциномы поджелудочной железы (или рецидив ранее резецированного заболевания) с метастатическим заболеванием, которое поддается измерению в соответствии с RECIST 1.1;
2. Субъект должен иметь опухоль, поддающуюся тонкоигольной биопсии с помощью компьютерной томографии (КТ) ИЛИ архивный образец ткани, такой как предшествующий хирургический образец или образец биопсии, который подходит для тестирования;
3. Субъект должен иметь сверхэкспрессию EGFR и c-Met в опухоли, что определяется иммуногистохимическим (IHC) тестом с оценкой 2+ для обоих маркеров;
4. Субъект продемонстрировал рентгенографическое прогрессирование после основного лечения местно-распространенного или метастатического заболевания (предварительная адъювантная терапия разрешена, если между окончанием адъювантной терапии и метастатическим рецидивом прошло ≥ 6 месяцев);
5. Субъекту ≥ 18 лет на день согласия;
6. Субъект имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
7. Субъект восстанавливается до исходного уровня или ≤ степени 1 CTCAE v.4.03 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии;

8. У субъекта функция органов и костного мозга и лабораторные показатели в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата следующие:

   1. ANC ≥ 1500/мм3 без поддержки колониестимулирующим фактором;
   2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3;
   3. гемоглобин ≥ 9 г/дл;
   4. Билирубин ≤ 1,5 х ВГН. У субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин ≤ 3,0 мг/дл;
   5. АСТ/АЛТ ≤ 3 х ВГН;
   6. Альбумин сыворотки ≥ 2,8 г/дл;
   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта:

   я. Мужчины: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) / (креатинин сыворотки × 72); II. Женщины: умножьте вышеприведенный результат на 0,85; час УПКР ≤ 1; я. Фосфор, кальций, магний и калий в сыворотке ≥ НГН; Дж. Тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) < 1,3 x ULN в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата;

9. Субъект способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии;
10. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта составляет 12 недель или более;
11. Субъект способен переносить пероральные препараты и не имеет признаков продолжающейся мальабсорбции;
12. Все сексуально активные субъекты с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование как допустимого с медицинской точки зрения барьерного метода (например, мужского или женского презерватива), так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. с);
13. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

Критерий исключения

Субъект, отвечающий любому из следующих критериев, не допускается к участию в исследовании:

1. Субъект получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата;
2. предшествующее лечение кабозантинибом или эрлотинибом;
3. Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят;
4. прием любого низкомолекулярного ингибитора киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата;
5. Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата;
6. Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабилизация в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент начала исследуемого лечения;
7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином и ингибиторами фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель); Примечание. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низкие дозы НМГ. Антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами НМГ разрешена пациентам, получающим стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата и не имевшим клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью.

8. Субъект испытал любое из следующего:

   1. клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
   2. кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
   3. любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; и
   4. клинически подтвержденный анамнез интерстициального заболевания легких (ИЗЛ).
9. У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного поражения легких;
10. У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды;
11. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба;

12. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    а. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе: i. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга; II. Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата; III. Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT; IV. Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • нестабильная стенокардия;
    • клинически значимые нарушения сердечного ритма;
    • инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие);
    • инфаркт миокарда. б. Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно связанные с высоким риском перфорации или образования свищей, в том числе: i. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выхода из желудка ii. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании;
13. Серьезная операция в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление раны после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до приема первой дозы исследуемого препарата. Малая хирургия (включая неосложненное удаление зубов) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с полным заживлением раны не менее чем за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей операции не подходят;

14. QTcF > 500 мс в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата:

    а. Для определения приемлемости необходимо выполнить три ЭКГ. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.

15. беременные или кормящие самки;
16. активный курильщик;
17. Невозможность проглотить целые таблетки;
18. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм;
19. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не подвергавшихся системной терапии; злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, потенциально может повлиять на выживаемость субъекта или его способность оценивать реакцию на заболевание.